Zilganersen, primer fármaco aprobado contra la causa de la enfermedad de Alexander

Qué se aprobó

La FDA (agencia de medicamentos y alimentos de Estados Unidos) aprobó el 3 de septiembre de 2026 zilganersen (nombre comercial Zanvastro), de la farmacéutica Ionis, para la enfermedad de Alexander en niños y adultos. Es el primer fármaco aprobado que actúa sobre la causa de esta enfermedad; hasta ahora solo había tratamiento de soporte. La noticia de estos días cuenta la otra mitad: el camino de unos treinta años que empezó en el laboratorio de Albee Messing, en la Universidad de Wisconsin-Madison, donde en 2001 se identificó el gen responsable.

Qué es la enfermedad de Alexander

Es una leucodistrofia (enfermedad genética que daña la sustancia blanca del cerebro y la médula, la parte rica en mielina que conduce los impulsos) muy rara: menos de un caso por millón de personas. La causan mutaciones dominantes en el gen de la GFAP (proteína ácida fibrilar glial, el filamento que da forma y sostén a los astrocitos). La proteína mutada se acumula dentro de los astrocitos y forma agregados llamados fibras de Rosenthal (inclusiones de proteína apelmazada dentro del astrocito, la marca microscópica de la enfermedad); el astrocito enfermo deja de cuidar a las neuronas y a la mielina.

Cómo funciona el fármaco

Zilganersen es un ASO (oligonucleótido antisentido: una hebra corta de ácido nucleico sintético que se pega al ARN mensajero de un gen concreto y hace que la célula lo destruya antes de fabricar la proteína). Su blanco es el ARN mensajero de la GFAP: si se fabrica menos proteína, se acumula menos y se forman menos agregados. Como no cruza bien la barrera hematoencefálica, se inyecta por vía intratecal (punción lumbar, directamente en el líquido que baña el cerebro y la médula), 50 mg cada tres meses, de la mano de personal entrenado. Es la misma estrategia que ya se usa con nusinersén en la atrofia muscular espinal o con tofersén en la ELA (esclerosis lateral amiotrófica) por mutación de SOD1.

Qué mostró el ensayo

El estudio principal (NCT04849741) fue un ensayo de fase 1-3, doble ciego, que asignó al azar a unas cincuenta personas con la enfermedad, en una proporción 2:1, a zilganersen o a un grupo control durante unas 60 semanas.

• En los mayores de 5 años, el objetivo principal era la velocidad de la marcha en la prueba de los 10 metros. Con 50 mg hubo una diferencia media del 33 % frente al control a la semana 61, con significación estadística justa (p ≈ 0,04). La compañía lo describe como estabilización de la marcha, no como mejoría.
• En los niños de 2 a 4 años, la función motora gruesa mejoró con el fármaco y empeoró en el grupo control.
• La GFAP en plasma, el marcador de la enfermedad, bajó en torno a un tercio con el fármaco.
• Los efectos adversos fueron en su mayoría leves o moderados, según los datos presentados.

Qué significa y qué no

Es el primer tratamiento que ataca la causa de la enfermedad de Alexander: silencia el gen dañado en vez de aliviar síntomas. Pero conviene leerlo con calma. El ensayo es pequeño, como corresponde a una enfermedad tan rara; el efecto principal es frenar el deterioro más que revertirlo, y la diferencia en la marcha quedó justo por debajo del umbral de significación. No hay datos a largo plazo. La aprobación en menores de 2 años se apoya sobre todo en modelos farmacocinéticos y en un grupo abierto de muy pocos lactantes, no en datos controlados. Los resultados completos aún no aparecen como artículo revisado por pares en PubMed; lo que se conoce viene de la agencia, la compañía y presentaciones en congreso.

Fuentes del contexto

• Pesco MT, Xie J, D'Ambrosio ES. Alexander Disease: A Literature Review for Clinicians. J Child Neurol. 2026;41(6):911-921. doi:10.1177/08830738261422840
• Waldman AT, Takanohashi A, Joung JY, et al. Characterization of Clinical Phenotype to Glial Fibrillary Acidic Protein Concentrations in Alexander Disease. Ann Clin Transl Neurol. 2026;13(6):1206-1221. doi:10.1002/acn3.70305
• U.S. Food and Drug Administration. FDA Approves First Drug to Treat Alexander Disease. 2026 sep. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-drug-treat-alexander-disease
• A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Zilganersen (ION373) in Patients With Alexander Disease (AxD). ClinicalTrials.gov NCT04849741. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04849741