Vacunas de COVID y gripe: juntas o separadas, qué dicen los ensayos

La pregunta

Cada otoño se repite en consulta: ¿pongo la vacuna de la COVID y la de la gripe el mismo día, o mejor separadas? La duda tiene dos partes. Una es de seguridad: si dos pinchazos juntos dan más fiebre, dolor o algo peor. La otra es de eficacia: si el sistema inmune «se reparte» y responde peor a alguna de las dos, lo que se llama interferencia inmunológica (que una vacuna reduzca la respuesta a otra puesta a la vez; puede pasar porque compiten por las mismas células presentadoras y linfocitos en el ganglio, o porque la inflamación de una cambia el ambiente en que madura la respuesta a la otra).

Para responderla hay ECA (ensayos clínicos aleatorizados) que compararon ponerlas juntas frente a ponerlas separadas, casi todos diseñados como estudios de no inferioridad (ensayo que no busca demostrar que una opción es mejor, sino que no es peor que la otra más allá de un margen fijado de antemano).

Qué dicen los ensayos

• ComFluCOV (Reino Unido, 2021): 679 adultos que recibían su segunda dosis de ChAdOx1 (AstraZeneca) o BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) se repartieron al azar entre vacuna de la gripe o placebo el mismo día, con la otra tres semanas después. La reactogenicidad (conjunto de reacciones esperables tras vacunar —dolor en el brazo, fiebre, cansancio, dolor muscular— que reflejan la inflamación local que pone en marcha la respuesta inmune) sistémica fue no inferior en cuatro de las seis combinaciones; en las otras dos el intervalo de confianza superó el margen, sin señales de alarma. Las respuestas de anticuerpos a ambas vacunas se mantuvieron.
• Moderna mRNA-1273 más vacuna tetravalente (fase 3, abierto, 995 adultos): puesta juntas frente a separadas dos semanas. Los anticuerpos contra las cuatro cepas de la gripe, medidos por inhibición de la hemaglutinación (prueba que mide cuánto se puede diluir el suero y seguir impidiendo que el virus aglutine glóbulos rojos; cuanto más se diluye, más anticuerpos funcionales hay), y los anticuerpos contra la proteína S fueron no inferiores, con efectos adversos similares.
• Novavax, vacuna de proteína con adyuvante (subestudio de fase 3, 431 adultos con vacuna de la gripe): más dolor local y cansancio con las dos juntas que con la de COVID sola (dolor en el sitio 39,7 % frente a 29,3 %), sin diferencias en efectos graves. La respuesta a la gripe no cambió, pero la de anticuerpos a la vacuna de COVID fue menor; la eficacia en ese subgrupo no pudo estimarse con precisión.
• ¿Mismo brazo o brazos distintos? Un ECA australiano pequeño (56 adultos, vacuna de Moderna actualizada a una variante ómicron de 2023 más vacuna inactivada de la gripe) no encontró diferencias en los anticuerpos contra la gripe; los neutralizantes contra la COVID subieron algo más con brazos distintos, por lo que los autores sugieren separar los sitios.

Fuera de los ensayos

En una cohorte de personal sanitario en Israel (588 personas en el análisis de reacciones) las dos juntas no dieron más síntomas sistémicos que la de COVID sola, y los anticuerpos contra la proteína S fueron parecidos.

El único aviso serio vino de la farmacovigilancia en mayores de 65 años en Estados Unidos. La FDA (agencia de Estados Unidos que regula alimentos y medicamentos) analizó a 5,4 millones de beneficiarios de Medicare con una serie de casos autocontrolada (diseño en que cada persona es su propio control: se compara la frecuencia del evento en una ventana de riesgo tras vacunar con la de una ventana posterior, lo que anula factores fijos como la edad o las enfermedades previas). La vacuna bivalente de COVID sola no se asoció a ictus. Puesta el mismo día que una vacuna de la gripe de dosis alta o adyuvada, se asoció a un pequeño exceso de ictus no hemorrágico (unos 3 casos más por 100 000 dosis con la de Pfizer) o de accidente isquémico transitorio (con la de Moderna). La vacuna de la gripe de dosis alta o adyuvada sola también mostró una asociación menor. Es una asociación, no una causa demostrada, y los propios autores concluyen que no hubo un riesgo claramente elevado en los días inmediatos a la vacuna.

Qué significa y qué no

Ponerlas el mismo día es seguro y conserva la protección contra la gripe; el coste es algo más de molestias en el brazo y, con alguna plataforma, una respuesta a la de COVID algo menor.

La ventaja práctica pesa: una sola visita evita que alguien se quede sin la segunda vacuna. Pero los grupos a los que se ofrece cada una no coinciden del todo: la de la gripe suele recomendarse a más gente que el refuerzo de COVID, y las dos campañas no siempre arrancan a la vez. Si a alguien solo le toca una, o la otra todavía no está disponible, no hay motivo para esperar. Y si se ponen juntas, mejor en brazos distintos.

Limitaciones: los ensayos miden anticuerpos, no hospitalizaciones; casi todos son de adultos y con las vacunas de 2021-2024, y varios los financiaron los fabricantes.

Fuentes del contexto

• Lazarus R, Baos S, Cappel-Porter H, et al. Safety and immunogenicity of concomitant administration of COVID-19 vaccines (ChAdOx1 or BNT162b2) with seasonal influenza vaccines in adults in the UK (ComFluCOV): a multicentre, randomised, controlled, phase 4 trial. Lancet. 2021;398(10318):2277-87. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)02329-1
• Naficy A, Kuxhausen A, Seifert H, et al. No immunological interference or concerns about safety when seasonal quadrivalent influenza vaccine is co-administered with a COVID-19 mRNA-1273 booster vaccine in adults: a randomized trial. Hum Vaccin Immunother. 2024;20(1):2327736. https://doi.org/10.1080/21645515.2024.2327736
• Toback S, Galiza E, Cosgrove C, et al. Safety, immunogenicity, and efficacy of a COVID-19 vaccine (NVX-CoV2373) co-administered with seasonal influenza vaccines: an exploratory substudy of a randomised, observer-blinded, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2022;10(2):167-79. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00409-4
• Lee WS, Selva KJ, Audsley J, et al. Randomized trial of same- versus opposite-arm coadministration of inactivated influenza and SARS-CoV-2 mRNA vaccines. JCI Insight. 2025;10(4):e187075. https://doi.org/10.1172/jci.insight.187075
• Gonen T, Barda N, Asraf K, et al. Immunogenicity and reactogenicity of coadministration of COVID-19 and influenza vaccines. JAMA Netw Open. 2023;6(9):e2332813. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2023.32813
• Lu Y, Matuska K, Nadimpalli G, et al. Stroke risk after COVID-19 bivalent vaccination among US older adults. JAMA. 2024;331(11):938-50. https://doi.org/10.1001/jama.2024.1059