Una sola dosis nasal del psicodélico mebufotenina mejora la depresión resistente en un ensayo de fase 2b

Qué se hizo

Se probó la mebufotenina (5-metoxi-N,N-dimetiltriptamina, también llamada 5-MeO-DMT (5-metoxi-dimetiltriptamina, una triptamina parecida a la serotonina)), un psicodélico que actúa como agonista de los receptores 5-HT1A (receptor de serotonina tipo 1A; al activarse frena la descarga de las neuronas y se asocia a efecto ansiolítico y antidepresivo) y 5-HT2A (receptor de serotonina tipo 2A, en la corteza; su activación produce la experiencia psicodélica y se cree que favorece la plasticidad de las conexiones neuronales). Su rasgo distintivo es que la experiencia psicodélica que produce es breve.

Fue un ensayo de fase 2b (etapa en la que, tras comprobar la seguridad, se prueban dosis en un grupo mayor de pacientes para ver si el fármaco funciona y cuál dosis conviene llevar a fase 3), aleatorizado y doble ciego (ni el paciente ni quien lo evalúa saben qué dosis recibió, para que las expectativas no sesguen el resultado), en 38 centros de Australia, Europa y Estados Unidos, entre septiembre de 2023 y abril de 2025. Participaron 193 adultos de 18 a 75 años (edad media de 41 años, 59 % mujeres) con depresión mayor moderada o grave y depresión resistente (la que no mejora pese a haber probado al menos dos antidepresivos a dosis y durante tiempo suficientes en el episodio actual): en este caso, sin respuesta a entre 2 y 5 antidepresivos.

Tras retirar los antidepresivos cuando hacía falta, cada participante recibió una sola dosis intranasal, con apoyo psicológico:

• 8 mg (46 personas)
• 12 mg (73 personas)
• 0,3 mg (74 personas), una dosis mínima que hace de comparador en lugar de un placebo puro

El objetivo principal fue el cambio en la escala MADRS (escala de depresión de Montgomery-Åsberg, de 0 a 60 puntos; a más puntos, depresión más grave) desde el inicio hasta el día 29, comparando 12 mg con 0,3 mg. El seguimiento ciego duró 8 semanas.

Qué encontraron

• Se cumplió el objetivo principal: con 12 mg la MADRS bajó 11,1 puntos frente a 5,5 con 0,3 mg; diferencia media de -5,3 puntos (IC (intervalo de confianza: el rango donde probablemente está el efecto real; si no cruza el cero, la diferencia es estadísticamente significativa) 95 %: -8,9 a -1,8).
• Con 8 mg bajó 12,5 puntos; diferencia frente a 0,3 mg de -6,2 (IC 95 %: -10,2 a -2,1).
• Las dos dosis activas se separaron de la dosis mínima desde el día 2 hasta el día 57, en todas las mediciones.
• Alta rápida: la mayoría estaba lista para irse en 2 horas (85 % con 8 mg y 78 % con 12 mg).

Al día 29, la respuesta (mejoría de los síntomas por encima de un umbral fijado de antemano; en los ensayos de depresión suele ser una caída de al menos la mitad de la puntuación) y la remisión (puntuación tan baja que el paciente queda prácticamente sin síntomas) fueron:

Casi todos los efectos adversos (99,7 %) fueron leves o moderados.

Cómo se compara con lo que ya había

La psilocibina y el LSD (dietilamida del ácido lisérgico, un psicodélico de acción larga) se han estudiado en depresión, pero cada sesión obliga a vigilar al paciente durante varias horas en la consulta, y eso limita su uso. La esketamina nasal, ya aprobada para la depresión resistente, exige ir a la consulta muchas veces. Los autores proponen que la mebufotenina, por la brevedad de su efecto y por darse una sola vez, necesitaría menos tiempo de vigilancia que la psilocibina y menos visitas que la esketamina. No hubo una comparación directa con ninguna de las dos.

Qué significa y qué no

Una sola dosis nasal de mebufotenina redujo la depresión resistente más que una dosis mínima durante ocho semanas, con alta en unas dos horas, pero es un ensayo de fase 2b y no un tratamiento aprobado.

• El comparador fue una dosis mínima, no un placebo puro ni un antidepresivo conocido. Con un psicodélico, muchos pacientes adivinan si recibieron la dosis activa, y eso puede inflar el efecto.
• La dosis de 12 mg no fue mejor que la de 8 mg, y tuvo algo más de efectos adversos.
• El seguimiento fue de 8 semanas: no se sabe cuánto dura el efecto después ni qué pasa si se repite la dosis.
• La empresa que desarrolla el fármaco participó en el estudio y varios autores trabajan para ella.
• Hace falta un ensayo de fase 3, más grande y más largo, antes de que pueda usarse en la consulta.