Un mapa de 1,6 millones de variantes estructurales del ADN en 467.152 genomas del Biobanco del Reino Unido

Qué se hizo

Un equipo del Centro de Investigación Genómica de AstraZeneca analizó el genoma completo de 467.152 participantes del Biobanco del Reino Unido (UK Biobank (nombre en inglés de esta cohorte de unos 500.000 voluntarios británicos que donaron sangre y ceden su historia clínica para investigación)). Buscó variantes estructurales (reordenamientos grandes del ADN, de más de 50 pares de bases: trozos que se pierden (deleciones), se copian de más (duplicaciones), se dan la vuelta (inversiones) o se insertan en otro sitio; a diferencia de un cambio de una sola letra, pueden borrar o duplicar un gen entero o mover una región que regula a otro) y encontró 1,6 millones.

Después hizo un PheWAS (estudio de asociación de todo el fenoma: en vez de partir de una enfermedad y buscar genes, parte de cada variante y la cruza con miles de rasgos a la vez para ver con cuáles se asocia). Cruzó las variantes con 13.322 rasgos binarios (tener o no un diagnóstico), 2.018 cuantitativos (como valores de laboratorio o medidas corporales) y 2.923 proteínas del plasma.

Qué encontraron

• El 82,25 % de las variantes estructurales quedaba fuera de lo que podían detectar los estudios previos de CNV (variantes en el número de copias: tramos de ADN que unas personas tienen repetidos o perdidos; antes se medían sobre todo con chips que solo ven cambios grandes en regiones prefijadas).
• En el análisis de pQTL (loci de rasgos cuantitativos de proteínas: regiones del genoma cuya variante se asocia con que una proteína circule en mayor o menor cantidad en la sangre), 3.467 variantes se asociaron con los niveles de 1.690 proteínas. El efecto dependía del tipo de variante y de dónde cae en el genoma.
• En total salieron 28.184 asociaciones con desenlaces de salud.
• Aparecieron variantes raras con efectos fuertes sobre el fenotipo.
• En regiones ya señaladas por los GWAS (estudios de asociación del genoma completo, que comparan millones de cambios de una sola letra entre personas con y sin un rasgo), el 32,21 % de las variantes estructurales asociadas se solapaba con regiones funcionales del genoma, es decir, con zonas que regulan o forman parte de genes.

Por qué cambia lo que se enseña

Durante años la genética de poblaciones se apoyó en los cambios de una letra, más fáciles de leer con chips y con secuenciación de lecturas cortas. Las variantes estructurales eran la parte del genoma que casi nadie miraba a esta escala. Este mapa sugiere que una parte de la herencia de la salud y la enfermedad estaba escondida en reordenamientos grandes que los estudios previos no veían.

Para quien trabaja en medicina, la consecuencia práctica más cercana es doble: el análisis de un genoma clínico puede quedarse corto si solo mira cambios de una letra, y los vínculos entre variantes y proteínas del plasma abren pistas para biomarcadores (moléculas medibles en sangre u otros tejidos que indican un proceso biológico, una enfermedad o la respuesta a un tratamiento) y dianas de fármacos, como proponen los autores.

Qué significa y qué no

• Es un estudio de asociación en humanos: que una variante se asocie con un rasgo no demuestra que lo cause. Hará falta confirmación funcional variante por variante.
• El Biobanco del Reino Unido reúne sobre todo a adultos británicos de ascendencia europea, de mediana edad y más sanos que la población general; los resultados pueden no trasladarse igual a poblaciones latinoamericanas.
• El trabajo lo firma un equipo de una farmacéutica, con interés declarado en el descubrimiento de fármacos.
• Con lo que está disponible no se pueden confirmar aquí los ejemplos concretos de variantes raras ni de enfermedades: no conviene sacar conclusiones clínicas de un gen en particular todavía.