Un código genético de los microexones neuronales señala variantes asociadas al autismo

Qué se hizo

Un equipo de Toronto, con participación del Centro de Regulación Genómica de Barcelona, buscó de forma sistemática los microexones neuronales del genoma humano y estudió cómo la variación genética de personas con autismo podría alterarlos. Es un trabajo genómico y computacional, no un ensayo clínico.

Un microexón (fragmento de gen muy corto, de apenas unos pocos nucleótidos, que la neurona incluye o salta al montar el ARN mensajero; al añadir unos pocos aminoácidos, cambia la superficie con la que una proteína se une a otras) es una pieza diminuta que se maneja por empalme alternativo (proceso por el que la célula corta los intrones del ARN recién copiado y elige qué exones une; así un mismo gen da varias proteínas distintas según el tejido o el momento). En las neuronas, buena parte de ese montaje lo dirige la proteína nSR100/SRRM4 (factor de empalme propio de las neuronas que se une a secuencias cortas del intrón, junto al microexón, y hace que la maquinaria lo incluya).

Los autores perfilaron a fondo el transcriptoma (conjunto de todos los ARN que una célula o tejido está fabricando en un momento dado) de distintos tipos de neuronas y entrenaron un modelo de aprendizaje automático (técnica de computación que aprende patrones a partir de muchos ejemplos y luego predice casos nuevos) para descifrar qué secuencias deciden si un microexón entra o no.

Qué encontraron

• Detectaron cientos de microexones nuevos, varios propios de subtipos concretos de neuronas.
• Algunos, al incluirse, activan la degradación mediada por mutaciones sin sentido (sistema de control de calidad que destruye el ARN mensajero cuando lleva una señal de parada prematura; así el microexón funciona como un interruptor que apaga el gen).
• El modelo define un «código» de secuencia que predice qué microexones se empalman en neuronas y señala los elementos reguladores que los rodean.
• Al aplicarlo al genoma de personas con TEA (trastorno del espectro autista), el código encontró variantes que, según la predicción, alterarían el empalme de microexones. Las variantes raras eran las de mayor impacto estimado.
• Esas variantes aparecían sobre todo en personas con autismo idiopático (sin una causa genética conocida que lo explique, como un síndrome o una mutación ya identificada) y se asociaban al diagnóstico de autismo.
• Se concentraban en genes de la sinapsis (unión entre dos neuronas donde se transmite la señal) y en otros genes ya ligados al TEA, pero también en genes que no se habían relacionado antes con el autismo.

Cómo se compara con lo que ya se sabía

En 2014, el mismo grupo describió un programa muy conservado de microexones neuronales controlado por nSR100 y vio que estaba alterado en el cerebro de personas con autismo. En 2016 mostró que ratones con menos nSR100, y por tanto con menos inclusión de microexones, tenían rasgos parecidos al autismo: cambios en la conducta social, en la densidad de sinapsis y en la señalización. Este trabajo da el paso siguiente: pasa del tejido cerebral alterado a la variación en el ADN que podría estar detrás.

Qué significa y qué no

Un catálogo ampliado de microexones y su código regulador permiten señalar variantes de ADN asociadas al autismo que los análisis centrados en los exones clásicos podrían pasar por alto.

Lo que no significa: no hay una prueba diagnóstica nueva ni un tratamiento. Asociación no es causa: que estas variantes sean más frecuentes en personas con autismo no demuestra que lo provoquen. Su impacto está estimado por computadora y falta confirmarlo en experimentos y otras cohortes.

Fuentes del contexto

• Irimia M, Weatheritt RJ, Ellis JD, et al. A highly conserved program of neuronal microexons is misregulated in autistic brains. Cell. 2014;159(7):1511-23. https://doi.org/10.1016/j.cell.2014.11.035
• Quesnel-Vallières M, Dargaei Z, Irimia M, et al. Misregulation of an activity-dependent splicing network as a common mechanism underlying autism spectrum disorders. Mol Cell. 2016;64(6):1023-34. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2016.11.033