Un atlas de un millón de neutrófilos humanos muestra que no hay uno, sino varios subtipos

Qué se hizo

Un grupo de investigadores reunió en un solo mapa los datos de cerca de un millón de neutrófilos humanos, procedentes de 781 muestras y 43 conjuntos de datos ya publicados por otros laboratorios. Los datos venían de 7 plataformas de secuenciación, 9 países y más de 20 tejidos y enfermedades. Al atlas lo llamaron SCAHN (siglas en inglés de «atlas de célula única de neutrófilos humanos»).

La herramienta de base es la transcriptómica de célula única (técnica que separa las células una a una, marca cada molécula de ARN mensajero con un código de barras propio de esa célula y la secuencia; así se sabe qué genes tiene encendidos cada célula, en vez de un promedio de millones de ellas). Como cada laboratorio usa equipos y protocolos distintos, los datos no se pueden sumar sin más: hay que hacer una integración de datos (corrección estadística que quita las diferencias técnicas entre laboratorios (el llamado efecto de lote) y deja solo las diferencias biológicas, para que una misma célula caiga en el mismo sitio del mapa venga de donde venga).

Qué encontraron

• El neutrófilo no es una célula única y uniforme: el atlas lo divide en varios subtipos, con programas de genes distintos según el tejido y la enfermedad.
• Los neutrófilos inmaduros se separan en dos grupos según qué gránulo están fabricando: uno marcado por AZU1 (el gen de la azurocidina, proteína de los gránulos azurófilos que mata bacterias y atrae monocitos) y otro por LTF (gen de la lactoferrina, proteína de los gránulos específicos que secuestra el hierro y así deja a las bacterias sin un nutriente que necesitan). El grupo AZU1 expresa genes de proliferación, lo que encaja con un precursor que aún se divide.
• Esos inmaduros abundan más en médula ósea, sangre de cordón y bazo, los sitios donde se forman o se guardan.
• En 167 muestras de infección (entre ellas 56 de COVID-19 grave y 46 de sepsis bacteriana), los grupos que expresan MMP9 (la gelatinasa B, enzima que digiere la matriz del tejido y abre paso al neutrófilo), AZU1 y LTF eran más frecuentes, y las firmas de neutrófilos inmaduros y en desgranulación (liberación del contenido de los gránulos al exterior o al fagosoma; descarga enzimas y proteínas que matan microbios, pero también dañan el tejido propio) se asociaron a más gravedad y más muertes.
• Hubo diferencias por sexo: las firmas inmaduras pesaban más en hombres y las maduras y ligadas al interferón (señal antiviral que, al unirse a su receptor, enciende cientos de genes de defensa en la célula) en mujeres.
• Al proyectar neutrófilos de ratón y de primate no humano sobre el atlas, una parte de los rasgos se conservaba y otra era propia de cada especie.

De la célula única a la sangre del paciente

Con los genes de cada subtipo, los autores armaron firmas génicas (conjuntos de genes que, medidos juntos, delatan la presencia o la actividad de un tipo celular dentro de una muestra mezclada) y las buscaron en 17 023 perfiles de sangre completa de 40 conjuntos de datos, medidos con la técnica clásica que promedia todas las células. Esas firmas predijeron la mortalidad de pacientes con enfermedad aguda en el momento de llegar al hospital, se asociaron al diagnóstico y la supervivencia en cáncer, y se relacionaron con disfunción metabólica y mortalidad a largo plazo.

Un análisis de sangre que ya se hace podría, en el futuro, decir qué clase de neutrófilos predomina en un paciente, y no solo cuántos hay.

Qué significa y qué no

• Es un reanálisis de datos públicos, retrospectivo: no se reclutaron pacientes nuevos ni se probó ningún tratamiento.
• Que un subtipo abunde en la sepsis grave es una asociación: no demuestra que ese subtipo cause la gravedad.
• Las firmas pronósticas aún necesitan validarse de forma prospectiva antes de usarse en la consulta.
• Encaja con NeuMap, el mapa de neutrófilos de ratón publicado en 2025, que también los ordenaba en unos pocos estados funcionales que se repartían durante la maduración y que parecía conservarse en humanos.

Fuentes del contexto

• Cowland JB, Borregaard N. Granulopoiesis and granules of human neutrophils. Immunol Rev. 2016;273(1):11-28. https://doi.org/10.1111/imr.12440
• Cerezo-Wallis D, Rubio-Ponce A, Richter M, et al. Architecture of the neutrophil compartment. Nature. 2025;649(8098):1003-1012. https://doi.org/10.1038/s41586-025-09807-0