Un anticuerpo contra la IL-33 reduce casi un tercio las exacerbaciones de la EPOC

Qué se hizo

La EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica: obstrucción al flujo de aire que no se revierte del todo, casi siempre por tabaco) avanza a golpes: cada exacerbación (un empeoramiento brusco de la tos, la flema y la falta de aire) deja el pulmón un poco peor y aumenta el riesgo de muerte. Muchos pacientes siguen teniéndolas aunque usen bien sus inhaladores.

AstraZeneca probó el tozorakimab, un anticuerpo monoclonal que bloquea la IL-33 (interleucina 33, una alarmina: proteína guardada en el núcleo de las células que recubren la vía aérea y que sale al exterior cuando el humo, un virus o una lesión las rompe, para avisar al sistema inmune de que hay daño). Lo hizo en dos ensayos gemelos de fase 3, Oberon y Titania, publicados en el New England Journal of Medicine.

• Quiénes: adultos con EPOC, fumadores o exfumadores, que habían tenido exacerbaciones el año anterior pese a su tratamiento inhalado de mantenimiento. No se exigió tener eosinófilos altos en sangre.
• Cómo: tozorakimab 300 mg por vía subcutánea cada 4 semanas, o placebo, durante 52 semanas, sumado a sus inhaladores.
• Cuántos: 877 pacientes en Oberon y 873 en Titania en la comparación principal; en total, unos 1750 en humanos.
• Qué se midió: la tasa anualizada (número medio de exacerbaciones por paciente y por año; permite comparar grupos aunque cada paciente haya estado un tiempo distinto en el estudio) de exacerbaciones moderadas o graves, primero en exfumadores y luego en todos.

Qué encontraron

Exacerbaciones moderadas o graves por paciente y año.

• En los cuatro análisis el resultado fue estadísticamente significativo (p de 0,002 o menor).
• Efectos adversos: 70,4 % con tozorakimab frente a 77,2 % con placebo en Oberon, y 80,1 % frente a 79,8 % en Titania. No hubo más problemas en el grupo tratado.
• Un análisis conjunto de ambos ensayos, presentado en el congreso europeo de neumología, describe una reducción del 23 % también en pacientes con menos de 150 eosinófilos por microlitro, y menos tapones de moco en la tomografía. Son datos de congreso, todavía sin el detalle de una publicación completa.

Por qué la IL-33 y no otra diana

La IL-33 actúa arriba en la cascada inflamatoria. Una vez fuera de la célula, se une al receptor ST2 (receptor de la IL-33 en mastocitos, linfocitos y células linfoides innatas; al activarse, estas células liberan las citocinas que inflaman y llenan de moco la vía aérea). En el aire oxidante de un pulmón de fumador, parte de la IL-33 se oxida en minutos; esa forma ya no encaja en ST2, pero sigue dañando el epitelio por otra vía, a través del receptor RAGE (receptor de productos finales de glicación avanzada, presente en el epitelio pulmonar). El tozorakimab bloquea las dos formas.

Hasta ahora, otros anticuerpos contra esta vía (itepekimab, astegolimab) no habían reducido las exacerbaciones en la población general con EPOC, sino solo en subgrupos. Un estudio estructural sugiere una explicación: el tozorakimab ocupa la zona de la IL-33 que encaja con ST2 y la tapa entera, mientras que otros anticuerpos la tapan solo en parte.

Qué significa y qué no

Es la primera vez que un fármaco contra la IL-33 reduce en un tercio las exacerbaciones de la EPOC en ensayos de fase 3, sin tener que elegir a los pacientes por sus eosinófilos.

• Es un tratamiento añadido, no un sustituto: todos siguieron con sus inhaladores. Dejar de fumar sigue siendo lo que más cambia el pronóstico.
• Reducir un tercio no es eliminar: los tratados siguieron teniendo, de media, más de una exacerbación al año.
• Todavía no está aprobado. La empresa anunció que un tercer ensayo de fase 3, Miranda, también fue positivo, pero sus cifras aún no se han publicado.
• Los ensayos los financió AstraZeneca, y falta ver la seguridad con años de uso y el precio, que decidirá quién puede recibirlo.
• La idea de usar la misma diana en asma u otras enfermedades pulmonares es, por ahora, una esperanza que hay que probar enfermedad por enfermedad.

Fuentes del contexto

• Sciurba FC, Watz H, Bourdin A, et al. Tozorakimab to Prevent COPD Exacerbations. N Engl J Med. 2026. doi:10.1056/NEJMoa2606998
• Watz H, Sciurba FC, Bonini M, et al. Phase III LUNA clinical programme: design of four randomised, double-blind, placebo-controlled studies assessing the efficacy and safety of tozorakimab in patients with symptomatic COPD and a high risk of exacerbations. BMJ Open Respir Res. 2026;13(1). doi:10.1136/bmjresp-2026-004145
• Brightling CE, Rabe KF, Singh D, et al. Efficacy of Biologics in Patients with Moderate to Very Severe COPD: A Systematic Review. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2026;21:603471. doi:10.2147/COPD.S603471
• Chen J, Wang Y, Wang X. Structures of clinical antibodies bound to IL-33 uncover two distinct epitopes underlying differential efficacy. MAbs. 2026;18(1):2639673. doi:10.1080/19420862.2026.2639673