Tuberculosis resistente: una mutación del gen ddn explica las resistencias más claras a delamanid y pretomanid

Qué se hizo

Delamanid y pretomanid son los dos nitroimidazoles que sostienen los esquemas cortos y por vía oral contra la tuberculosis resistente a la rifampicina. La resistencia a ellos ya aparece, pero no existe todavía una prueba molecular rápida que la detecte, porque no se sabe con certeza qué mutaciones la provocan.

En el laboratorio nacional de referencia de Tbilisi (Georgia) se recuperaron del biobanco 17 aislados de Mycobacterium tuberculosis que, entre 2021 y 2024, habían salido resistentes a delamanid en las pruebas fenotípicas de sensibilidad (se hace crecer la bacteria en un medio que lleva el fármaco a una concentración fija; si crece, se informa resistente, y si no crece, sensible) de rutina con el sistema de tubos indicadores de crecimiento. A cada aislado se le hicieron dos cosas: medirle la CIM (concentración inhibitoria mínima, es decir la menor cantidad de fármaco que impide que la bacteria crezca; cuanto más alta, más fármaco hace falta para frenarla) con un ensayo colorimétrico en microplaca (delamanid entre 0,008 y 2 µg/ml; pretomanid entre 0,125 y 32 µg/ml) y leerle el genoma por secuenciación del genoma completo (se lee letra por letra todo el ADN del aislado y se compara con una cepa de referencia para listar cada cambio).

Por qué los dos fármacos comparten resistencia

Los dos son profármacos (llegan inactivos al cuerpo y a la bacteria; solo matan después de que una enzima del propio bacilo los transforme en la molécula tóxica). La enzima que los activa es la nitrorreductasa Ddn, y para trabajar necesita un cofactor llamado F420, que otras enzimas fabrican y vuelven a cargar de electrones. De ahí la lista de genes implicados: ddn (la enzima activadora) y fbiA, fbiB, fbiC y fgd1 (la síntesis y la recarga del cofactor). Si cualquiera de esas piezas se rompe, el profármaco no se activa y la bacteria sobrevive: por eso una sola mutación puede dar resistencia a los dos fármacos a la vez.

Qué encontraron

• De los 17 aislados informados como resistentes, 8 (47 %) tenían una concentración inhibitoria mínima por debajo del umbral de resistencia de delamanid (0,06 µg/ml), y solo uno de esos ocho llevaba una mutación en un gen del circuito (fbiC).
• En los 9 restantes, con valores por encima del umbral, predominó un codón de parada prematuro (un cambio de una letra del ADN convierte un aminoácido en la señal de «fin de proteína», así que la enzima se fabrica truncada y no funciona) en ddn, el llamado W88*: 5 de los 9 casos.
• Esos aislados con W88* necesitaron entre 0,125 y 2 µg/ml de delamanid y entre 2 y 8 µg/ml de pretomanid.
• 3 aislados (19 %) llevaban variantes nunca descritas, todas en genes del mismo circuito: un cambio de marco de lectura (se gana o se pierde una letra del ADN, así que todos los tripletes siguientes se leen corridos y la proteína resultante no se parece a la original) en ddn (G35fs), dos cambios de aminoácido en fgd1 (Q317R y Q279H) y uno en fbiC (C565W).

Cómo se compara con lo que ya se sabía

El catálogo de mutaciones de la tuberculosis de la OMS clasifica cada variante por el peso de la evidencia que la liga a la resistencia, y W88* en ddn y W678G en fbiC figuran todavía como de significado incierto. Estos datos empujan a subirlas de categoría.

Qué significa y qué no

Es un trabajo de laboratorio con 17 aislados de un solo país, sin seguimiento de pacientes: no dice qué le pasó a nadie con su tratamiento, ni mide cuántos fracasos atribuir a cada mutación. Las tres variantes nuevas son candidatas, no causas demostradas: aparecen en genes del circuito correcto, y hace falta construirlas en el laboratorio para confirmar que son ellas las que suben la concentración inhibitoria mínima.

Delamanid y pretomanid comparten la vía de activación, así que comparten la resistencia: una mutación que rompe la enzima Ddn o el cofactor que la alimenta inutiliza a los dos.

Fuentes del contexto

• Ahmad Khosravi N, Sirous M, Khosravi AD, Saki M. A narrative review of bedaquiline and delamanid: new arsenals against multidrug-resistant and extensively drug-resistant Mycobacterium tuberculosis. J Clin Lab Anal. 2024;38(15-16):e25091. https://doi.org/10.1002/jcla.25091
• He G, Zheng Q, Wu J, Luan J, Ji Y, Zhou W, et al. The performance of the WHO mutation catalog in the diagnosis of drug resistance to rifampicin-resistant strains in Wenzhou, China. Microbiol Spectr. 2026;14(5):e0248125. https://doi.org/10.1128/spectrum.02481-25