Tifoidea extensamente resistente: una revisión explica por qué un antibiograma «sensible» no garantiza que la pastilla cure

Qué se revisó

Un grupo de microbiólogos clínicos e infectólogos de la India publicó una revisión (no un ensayo con pacientes) sobre el tratamiento oral de la fiebre tifoidea causada por Salmonella Typhi resistente. El punto de partida es práctico: en el sur y el sudeste de Asia la mayoría de los enfermos se tratan de forma ambulatoria, con pastillas, y cada vez quedan menos pastillas útiles.

> tipos de resistencia: Sensible: responde a los fármacos clásicos. [[MDR|multirresistente: resiste a la vez a cloranfenicol, ampicilina y cotrimoxazol, los tres fármacos clásicos de la tifoidea]]: obliga a saltar a quinolonas o ceftriaxona. [[XDR|extensamente resistente: a lo anterior suma resistencia a fluoroquinolonas y a cefalosporinas de tercera generación, como la ceftriaxona]]: deja la azitromicina y los carbapenémicos como casi lo único seguro.

La tesis de la revisión es que ver «sensible» en el antibiograma no basta. La CMI (concentración mínima inhibitoria: la concentración más baja de antibiótico que impide que la bacteria crezca en el laboratorio) se mide en un tubo, con la bacteria libre y a concentración fija. En el paciente, el fármaco sube y baja, y la bacteria no está en un tubo.

Dónde vive la bacteria, y por qué eso manda

S. Typhi es un patógeno invasor: pasa del intestino a la sangre y produce una bacteriemia (paso y permanencia de bacterias en la sangre; desde ahí siembran hígado, bazo, médula ósea y ganglios) sostenida, y sobre todo persiste dentro de las células, en los macrófagos. Un antibiótico que se queda en la luz intestinal o en el plasma, pero no atraviesa la membrana celular ni se concentra dentro, puede parecer activo en la placa y fallar en el enfermo. Por eso la revisión exige dos cosas a cualquier candidato oral: exposición sistémica suficiente y penetración intracelular.

Los tres índices que lo deciden, y cómo funcionan

La PK (farmacocinética: lo que el cuerpo le hace al fármaco, es decir cómo se absorbe, se reparte, se transforma y se elimina; de ahí salen la concentración máxima y el tiempo que se mantiene) y la PD (farmacodinamia: lo que el fármaco le hace a la bacteria según la concentración alcanzada; de ahí sale la CMI y la velocidad con que mata) se combinan en tres cocientes. Cada uno corresponde a una forma distinta de matar:

• Tiempo sobre la CMI (T>CMI): la fracción del intervalo entre dosis en que la concentración libre se mantiene por encima de la CMI. Manda en los betalactámicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos, mecilinam, faropenem, tebipenem), que se unen a las enzimas que cosen la pared bacteriana: mientras el fármaco está ocupando esas enzimas, la pared no se repara y la bacteria estalla al dividirse; en cuanto la concentración baja, la síntesis se reanuda. Subir la dosis ayuda poco; lo que ayuda es dar más veces al día o infundir más lento, para que el nivel no caiga.
• AUC/CMI: el AUC (área bajo la curva: la suma de toda la concentración alcanzada a lo largo de 24 horas, es decir la exposición total al fármaco) dividida por la CMI. Manda en azitromicina, tetraciclinas y fosfomicina: lo que cuenta es la cantidad acumulada de fármaco que ve la bacteria, no el momento en que llega. Da margen a espaciar las dosis cuando el fármaco permanece mucho tiempo, como la azitromicina, que se acumula precisamente dentro de las células.
• Cmax/CMI: el pico de concentración dividido por la CMI. Manda en fluoroquinolonas y aminoglucósidos, que matan mejor cuanto más alto es el pico y dejan un efecto que persiste tras caer el nivel. Un pico alto también frena la selección de mutantes resistentes, porque barre de golpe a las subpoblaciones poco sensibles antes de que se multipliquen.

Qué queda para la tifoidea XDR, y qué falta por saber

• La azitromicina es hoy el único oral de uso extendido con eficacia clínica establecida frente a cepas MDR y XDR. Pero ya se describen aislados resistentes, y eso amenaza su utilidad.
• Varios orales alternativos —mecilinam, faropenem, tebipenem, fosfomicina y combinaciones de betalactámico con inhibidor de betalactamasas— muestran buena actividad in vitro frente a S. Typhi.
• De esos alternativos faltan datos de eficacia clínica sólidos y datos PK/PD actuales frente a MDR y XDR. Los autores proponen cerrar ese hueco con estudios PK/PD integrados y ensayos clínicos prospectivos.

Qué significa y qué no

Esto es una revisión de conocimiento, no un estudio con pacientes: no aporta cifras nuevas de curación ni cambia por sí sola ninguna guía. Tampoco dice que la azitromicina haya dejado de servir, ni que los candidatos orales no funcionen: dice que no se ha demostrado que funcionen en el enfermo. Y los autores insisten en el orden de los factores: la eficacia clínica sigue siendo el criterio principal, y el análisis PK/PD es el complemento que ayuda a optimizar la dosis y a detectar los límites farmacológicos de un candidato.

Un antibiograma que dice «sensible» responde a si el fármaco mata a la bacteria en una placa; no responde a si llega a la sangre, entra en el macrófago y se queda allí el tiempo necesario.

Fuentes del contexto

• Craig WA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis. 1998;26(1):1-10. https://doi.org/10.1086/516284
• Klemm EJ, Shakoor S, Page AJ, et al. Emergence of an extensively drug-resistant Salmonella enterica serovar Typhi clone harboring a promiscuous plasmid encoding resistance to fluoroquinolones and third-generation cephalosporins. mBio. 2018;9(1):e00105-18. https://doi.org/10.1128/mBio.00105-18