Retatrutida, un triple agonista hormonal, hace perder hasta un 19 % del peso en personas con obesidad y diabetes tipo 2

Qué se hizo

TRIUMPH-2 es un ECA (ensayo clínico aleatorizado) de fase 3, doble ciego y controlado con placebo, publicado en The Lancet y financiado por Eli Lilly, el fabricante. Probó la retatrutida, un fármaco que se inyecta bajo la piel una vez por semana, en adultos con obesidad o sobrepeso y diabetes tipo 2.

Entraron 1152 adultos de 92 centros en ocho países, con un IMC (índice de masa corporal, el peso en kilos dividido por la talla en metros al cuadrado) de 27 o más y una HbA1c (hemoglobina glicada, que refleja el azúcar medio de los últimos tres meses) entre 6,5 y 10,5 %. Llevaban al menos tres meses con dieta y ejercicio o con hasta tres antidiabéticos orales; el 92 % tomaba alguno. De media tenían 55 años, un IMC de 38 y una HbA1c de 7,7 %, y llevaban unos 21 años con obesidad. Se repartieron en cuatro grupos iguales: placebo o retatrutida de 4, 9 o 12 mg, durante 80 semanas.

Cómo funciona la retatrutida

Es una sola molécula que activa tres receptores hormonales a la vez. Por eso se la llama triple agonista.

• El receptor del GLP-1 (péptido similar al glucagón tipo 1, una hormona del intestino que se libera al comer): hace que el páncreas suelte insulina solo cuando hay glucosa alta, frena el vaciado del estómago y quita el hambre en el cerebro.
• El receptor del GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa, la otra hormona intestinal que potencia la insulina tras comer): suma su efecto sobre la insulina y, al parecer, sobre el apetito.
• El receptor del glucagón, la hormona que en ayunas saca glucosa del hígado. Por sí solo subiría el azúcar, pero aquí el efecto del GLP-1 y del GIP lo contrarresta, y lo que queda es su otra cara: aumenta el gasto de energía y hace que el hígado queme grasa. Es lo que la separa de la semaglutida (solo GLP-1) y de la tirzepatida (GLP-1 y GIP).

Qué encontraron

El resultado principal es el cambio de peso a las 80 semanas, calculado para todos los asignados, sigan o no con el fármaco (lo que se llama estimando de régimen de tratamiento (forma de analizar el ensayo que cuenta a todos los pacientes asignados, también a los que dejaron el fármaco, para reflejar lo que pasa en la vida real y no solo en quien lo tolera)).

• Todas las dosis fueron mejores que el placebo, con más efecto cuanto mayor la dosis.
• El control de la glucosa también mejoró, aunque el resumen publicado no da las cifras de HbA1c.
• Lo que más molestó fue lo digestivo: hubo diarrea en el 27 al 34 % con retatrutida frente al 13 % con placebo, y náuseas en el 14 al 28 % frente al 8 %.
• Dos efectos llamativos, más frecuentes con dosis altas: hipotensión (hasta un 6 % con 12 mg frente a menos del 1 % con placebo) y disestesia (sensación anormal y molesta en la piel, como hormigueo, ardor o dolor al roce, sin un estímulo que la explique) (hasta un 7 % frente al 1 %).
• Abandonaron el tratamiento por efectos adversos o muerte el 12 % con 9 mg y el 8 % con 12 mg, frente al 4 % con 4 mg y el 5 % con placebo. Hubo siete muertes en total, y ninguna se atribuyó al fármaco.

Cómo se compara con lo que ya se sabía

El ensayo equivalente de la tirzepatida en personas con obesidad y diabetes tipo 2, SURMOUNT-2, logró a las 72 semanas una pérdida de −12,8 % con 10 mg y −14,7 % con 15 mg, frente a −3,2 % con placebo. La retatrutida a 12 mg llega más lejos, pero no se enfrentaron en el mismo estudio, los tiempos fueron distintos (80 frente a 72 semanas) y los pacientes no eran iguales, así que no se puede decir que una sea mejor que la otra.

Qué significa y qué no

Por primera vez, un ensayo de fase 3 muestra que activar a la vez los receptores de GLP-1, GIP y glucagón hace perder a personas con diabetes tipo 2 cerca de una quinta parte de su peso.

Lo que no dice todavía: si reduce infartos, ictus o muertes, porque no se diseñó para eso; qué pasa más allá de las 80 semanas ni al dejar el fármaco, y qué explica la hipotensión y la disestesia. La retatrutida no está aprobada en ningún país. Además, el ensayo lo pagó la empresa que la fabrica, y varios autores trabajan para ella.

Fuentes del contexto

• Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM, et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (SURMOUNT-2): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023;402(10402):613-626. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)01200-X