Resistencia en gramnegativos: una revisión del NEJM repasa mecanismos, patógenos clave y tratamiento

Qué es y qué no es

No es un estudio nuevo: es una revisión publicada en The New England Journal of Medicine, escrita por Pranita Tamma, la infectóloga que encabeza también la guía de la IDSA (Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América) sobre gramnegativos resistentes. Ordena lo que ya se sabe en cuatro bloques: por qué se extiende la resistencia, cómo se defiende la bacteria, qué patógenos preocupan más y cómo se maneja hoy a un paciente infectado. Tómala como una clase de repaso.

La resistencia en gramnegativos crece en todo el mundo por factores humanos, ambientales y hospitalarios, y corre más rápido gracias a los elementos genéticos móviles (trozos de ADN que saltan de una bacteria a otra; el más importante es el plásmido, un anillo de ADN fuera del cromosoma que se copia solo y pasa a otra bacteria por contacto directo (conjugación), incluso entre especies distintas).

Los cuatro mecanismos de resistencia

Los gramnegativos tienen una membrana externa que el antibiótico debe cruzar antes de llegar a su diana. Casi toda la resistencia cabe en cuatro estrategias:

• Menos entrada. Muchos fármacos pasan por porinas (canales de proteína en la membrana externa por los que entran moléculas pequeñas; si la bacteria fabrica menos o los cambia por una mutación, entra menos antibiótico).
• Expulsión activa. Las bombas de expulsión (proteínas de membrana que gastan energía para sacar el antibiótico de la bacteria antes de que alcance una concentración que la mate; una sola bomba puede sacar varias familias de fármacos).
• Cambio de diana. Una mutación o una modificación química altera la pieza que el antibiótico reconoce, y el fármaco ya no se une a ella.
• Destrucción enzimática. La más importante: las β-lactamasas (enzimas que rompen el anillo β-lactámico, la parte de penicilinas, cefalosporinas y carbapenémicos que bloquea la síntesis de la pared bacteriana; con el anillo roto, el fármaco ya no sirve).

Los patógenos que más preocupan

• Enterobacterales [[BLEE|productoras de β-lactamasas de espectro extendido: enzimas que rompen penicilinas y casi todas las cefalosporinas, incluida la ceftriaxona, pero no los carbapenémicos]]. Son Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae, entre otras.
• Enterobacterales resistentes a carbapenémicos, casi siempre por una carbapenemasa (β-lactamasa capaz de romper también los carbapenémicos, que eran el último β-lactámico seguro).
• Pseudomonas aeruginosa con resistencia difícil de tratar (cuando la bacteria ya no responde a ninguno de los antibióticos de primera línea, β-lactámicos clásicos y fluoroquinolonas, y solo quedan fármacos más nuevos o más tóxicos)**.
• Acinetobacter baumannii resistente a carbapenémicos**, propio de la UCI y con muy pocas opciones.

Las carbapenemasas y los β-lactámicos nuevos

Los fármacos nuevos son, sobre todo, un β-lactámico viejo con un inhibidor de β-lactamasa (molécula que se une a la enzima y la bloquea, para que el antibiótico que la acompaña llegue intacto a su diana). Cada inhibidor bloquea unas enzimas y otras no, así que saber qué carbapenemasa tiene la bacteria cambia el fármaco.

El cefiderocol, una cefalosporina que entra en la bacteria por los mismos canales que usa para captar hierro, resiste a la mayoría de las carbapenemasas y se reserva como opción de último recurso.

Cómo se maneja

La revisión resume el manejo en cuatro pilares:

1. Diagnóstico rápido y fiable: identificar la bacteria y su mecanismo pronto, para pasar a tiempo al fármaco correcto.
2. Uso dirigido de los β-lactámicos nuevos, según el mecanismo y el antibiograma, no a ciegas.
3. Control del foco: drenar el absceso, retirar el catéter o la sonda infectados. Sin eso el antibiótico no basta.
4. Duraciones juiciosas: no alargar el tratamiento más de lo necesario, porque cada día de más presiona a favor de la resistencia.

Para tratar bien a un gramnegativo resistente necesitas saber qué mecanismo tiene, no solo que es resistente.

Y en Latinoamérica

En la red de vigilancia ATLAS (programa internacional de vigilancia de la resistencia que analiza aislados de hospitales en un laboratorio central), de 2012 a 2017, Latinoamérica fue la región con más Enterobacterales no sensibles a meropenem: 5,3 %, frente a 1,4 % en Norteamérica. Entre 2018 y 2022 la resistencia a carbapenémicos en Enterobacterales siguió subiendo en la región, sobre todo por infecciones adquiridas en el hospital, y en 2022 NDM ya era la carbapenemasa más frecuente fuera de Norteamérica y Europa. Otra red de vigilancia, de 2020 a 2022, encontró que en Latinoamérica KPC estaba en el 64,1 % de los aislados resistentes a carbapenémicos y las metaloenzimas en el 34,0 %.

Eso significa que, en la región, una de cada tres de estas bacterias no se cubre con los inhibidores que funcionan frente a KPC. Son redes de vigilancia financiadas por la industria y con hospitales seleccionados, así que sirven para ver la tendencia, no la cifra de tu hospital.

La guía de la IDSA está pensada para EE. UU.: en Latinoamérica pesan más las metaloenzimas, y eso cambia la elección.

Fuentes del contexto

• Tamma PD, Bonomo RA, Heil EL, Justo JA, Satlin MJ, Mathers AJ. Infectious Diseases Society of America 2026 Guidance on the Treatment of Antimicrobial-Resistant Gram-Negative Infections. Clin Infect Dis. 2026. doi:10.1093/cid/ciag481. https://doi.org/10.1093/cid/ciag481
• Ferous S, Anastassopoulou C, Pitiriga V, Vrioni G, Tsakris A. Antimicrobial and Diagnostic Stewardship of the Novel β-Lactam/β-Lactamase Inhibitors for Infections Due to Carbapenem-Resistant Enterobacterales Species and Pseudomonas aeruginosa. Antibiotics (Basel). 2024;13(3):285. https://doi.org/10.3390/antibiotics13030285
• Sader HS, Carvalhaes CG, Arends SJR, Castanheira M, Mendes RE. Aztreonam/avibactam activity against clinical isolates of Enterobacterales collected in Europe, Asia and Latin America in 2019. J Antimicrob Chemother. 2021;76(3):659-66. https://doi.org/10.1093/jac/dkaa504
• Kazmierczak KM, Karlowsky JA, de Jonge BLM, Stone GG, Sahm DF. Epidemiology of Carbapenem Resistance Determinants Identified in Meropenem-Nonsusceptible Enterobacterales Collected as Part of a Global Surveillance Program, 2012 to 2017. Antimicrob Agents Chemother. 2021;65(7):e0200020. https://doi.org/10.1128/AAC.02000-20
• Wise MG, Karlowsky JA, Mohamed N, et al. Global trends in carbapenem- and difficult-to-treat-resistance among World Health Organization priority bacterial pathogens: ATLAS surveillance program 2018-2022. J Glob Antimicrob Resist. 2024;37:168-75. https://doi.org/10.1016/j.jgar.2024.03.020
• Sader HS, Carvalhaes CG, Kimbrough JH, Mendes RE, Castanheira M. Activity of aztreonam-avibactam against Enterobacterales resistant to recently approved beta-lactamase inhibitor combinations collected in Europe, Latin America, and the Asia-Pacific Region (2020-2022). Int J Antimicrob Agents. 2024;63(4):107113. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2024.107113