Rasgo falciforme y malaria: en 1.701 infecciones sin síntomas de escolares de Camerún, los parásitos del portador llevan alelos distintos

Qué se hizo

En una zona de Camerún con transmisión alta de malaria se examinó a 2.246 escolares sanos, sin fiebre ni síntomas, en una encuesta transversal: una foto de un momento único, que mide a la vez el estado del niño y el del parásito, sin seguirlos en el tiempo. A cada niño se le miró el gen de la hemoglobina y, cuando llevaba parásito, también el genoma del parásito. Así se analizaron 1.701 infecciones asintomáticas por Plasmodium falciparum.

La pregunta era si la HbS (hemoglobina falciforme, la variante que cambia un aminoácido en la cadena beta y hace que la hemoglobina se apelotone y deforme el glóbulo rojo cuando le falta oxígeno) no solo protege al niño, sino que además filtra qué parásitos consiguen instalarse en él.

Qué encontraron

• Los niños HbAS y los HbAA tenían tasas parecidas de infección asintomática: el rasgo falciforme no impide que el parásito entre y viva en la sangre.
• Pero los parásitos no eran los mismos. Llevar HbS se asoció de forma fuerte a parásitos portadores de los alelos Pfsa (alelos del parásito asociados a la hemoglobina falciforme, descritos en tres regiones de su genoma; son las versiones del gen que se encuentran sobre todo en los parásitos de portadores de HbS), concretamente en los loci Pfsa1 y Pfsa3.
• Los autores lo interpretan como una ventaja selectiva de esos alelos dentro del portador: en un glóbulo rojo con HbS, el parásito con el alelo Pfsa se las arregla mejor que el que no lo tiene. Es una asociación, no una causa demostrada.
• Y proponen que la protección de la HbS actúa antes de que aparezcan los síntomas, cribando ya en la fase asintomática a los parásitos sin alelos Pfsa.

Cómo protege el rasgo falciforme

Conviene tener claro el mecanismo, porque es el ejemplo clásico de selección natural en humanos. En una revisión de hemoglobinopatías y malaria, el rasgo falciforme reduce alrededor del 90 % el riesgo de malaria grave en niños africanos, y lo llamativo es que protege poco frente a la infección misma: el parásito entra igual, pero casi nunca llega a matar. Varias piezas se suman:

• El glóbulo rojo se vuelve mal sitio para crecer. Cuando baja el oxígeno, la HbS polimeriza y deforma la célula; el parásito crece peor dentro de ella y la célula infectada es retirada antes por el bazo.
• Estrés oxidativo. El hemo y el hierro libres que deja la HbS inestable generan radicales que frenan al parásito.
• Se estropea el escaparate de adhesión. El parásito saca a la superficie del glóbulo rojo la proteína PfEMP1 (proteína de membrana del eritrocito 1 de P. falciparum; es el garfio con el que la célula infectada se pega al endotelio de los capilares y se esconde del bazo). En los glóbulos rojos con variantes de hemoglobina, el transporte de esa proteína hacia la superficie se altera, hay menos adherencia y por tanto menos obstrucción capilar: menos malaria cerebral y menos fallo de órganos.
• Tolerancia, no solo resistencia. Resistencia (la capacidad de reducir la cantidad de parásito en el cuerpo) y tolerancia (la capacidad de aguantar la misma carga de parásito con menos daño en los tejidos) no son lo mismo; la HbS parece hacer las dos cosas, y este trabajo añade que también elige qué parásito te toca.

Cómo se compara con lo que ya se sabía

Esta no es la primera vez que se liga la hemoglobina del huésped al genotipo del parásito. En 3.346 niños de Gambia y Kenia con malaria grave se vieron tres regiones del genoma del parásito asociadas a la HbS del huésped —variantes no sinónimas en el gen PfACS8 (un miembro de la familia de las acil-CoA sintetasas de P. falciparum, enzimas que activan ácidos grasos para que la célula los pueda usar) en el cromosoma 2, otra región del cromosoma 2 y una región con variación estructural en el cromosoma 11— y el efecto protector estimado de la HbS variaba mucho según el genotipo del parásito. Esos alelos van muy ligados entre sí y son bastante más frecuentes en África que en el resto del mundo.

Lo nuevo aquí es que el mismo fenómeno aparece en niños sanos, sin síntomas, y en otro país: el filtro no empieza en el hospital, ya está funcionando en la infección silenciosa que camina por la escuela.

Qué significa y qué no

Es un estudio en humanos, transversal y observacional: muestra asociación entre el genotipo del niño y el del parásito, no demuestra que el alelo Pfsa sea la causa de nada. No midió evolución clínica ni tratamiento, y los resultados vienen de una zona de transmisión alta, así que no se pueden trasladar sin más a zonas de transmisión baja.

La hemoglobina falciforme no evita que entre el parásito: cambia qué parásito consigue quedarse, y eso ya pasa en la infección asintomática.

Fuentes del contexto

• Band G, Leffler EM, Jallow M, et al. Malaria protection due to sickle haemoglobin depends on parasite genotype. Nature. 2021;602(7895):106-111. https://doi.org/10.1038/s41586-021-04288-3
• Taylor SM, Cerami C, Fairhurst RM. Hemoglobinopathies: slicing the Gordian knot of Plasmodium falciparum malaria pathogenesis. PLoS Pathog. 2013;9(5):e1003327. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1003327
• van Zwieten R, Verhoeven AJ, Roos D. Inborn defects in the antioxidant systems of human red blood cells. Free Radic Biol Med. 2013;67:377-386. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2013.11.022