Melanoma operable: inmunoterapia antes de operar, cinco años de resultados

Qué se hizo

El melanoma en estadio 3 operable —ya en ganglios o piel vecina, pero extirpable— se trata cada vez más con neoadyuvancia (tratamiento que se da antes de la cirugía; el tumor sigue en su sitio mientras el fármaco actúa, y al operarlo el patólogo puede medir cuánto tumor quedó vivo). Un consorcio internacional de 26 centros juntó los datos individuales de 1038 pacientes tratados así, en ensayos clínicos (73 %) y en la práctica habitual (27 %), y los siguió hasta cinco años.

Compararon tres estrategias:

• Inmunoterapia sola: un anticuerpo anti-PD-1 (receptor del linfocito T que funciona como freno: el tumor lo activa para apagar al linfocito; el anticuerpo lo bloquea y el linfocito vuelve a atacar), solo (242) o con otro inmunoterápico, como el anti-CTLA-4 (otro freno del linfocito, que actúa antes, cuando se activa en el ganglio) ipilimumab (489).
• Terapia dirigida: inhibidores de BRAF (proteína de la vía que ordena a la célula dividirse; mutada, queda encendida de forma permanente) y de MEK (proteína que recibe la señal de BRAF y la pasa hacia el núcleo; bloquearla corta la misma vía un paso más abajo) (119), solo útiles si el tumor tiene la mutación de BRAF.
• Inmunoterapia más terapia dirigida (184).

Qué encontraron

La medida clave fue la respuesta patológica mayor (que, al operar, quede viable un 10 % o menos del tumor; incluye la respuesta completa (nada vivo) y la casi completa).

• Quien logró respuesta patológica mayor con inmunoterapia tuvo una supervivencia a cinco años de 98,8 % (anti-PD-1 solo) y 97,9 % (combinación).
• En esos buenos respondedores, seguir con inmunoterapia después de la cirugía no añadió beneficio.
• La inmunoterapia también funcionó con mutación de BRAF (46,3 % de respuesta mayor), en melanoma acral (el de palmas, plantas o uñas; no depende del sol y suele responder peor a la inmunoterapia) (38,1 %), metástasis en tránsito (66,7 %) y oligometástasis (41,2 %), con pocos pacientes por grupo.

Con la terapia dirigida el tumor se encoge casi igual, pero la mitad recae: responder no es lo mismo que curarse.

Cómo se compara con lo que ya se sabía

Dos ensayos aleatorizados ya habían hecho estándar la inmunoterapia antes de operar: pembrolizumab antes de la cirugía superó a darlo solo después, y nivolumab con ipilimumab neoadyuvante superó a la cirugía seguida de nivolumab. Este análisis añade cinco años de seguimiento y confirma que la respuesta en la pieza predice la supervivencia.

Qué significa y qué no

• Es un análisis agrupado, no un ensayo aleatorizado: los grupos difieren en estadio, centro y época, y la comparación entre estrategias no es directa.
• Mezcla pacientes de ensayo y de práctica real, y los subgrupos son pequeños: las cifras orientan, no deciden.

Quien no responde es ahora el problema abierto: para ellos hacen falta biomarcadores y mejores tratamientos tras la cirugía.

Fuentes del contexto

• Gershenwald JE, Scolyer RA, Hess KR, et al. Melanoma staging: evidence-based changes in the American Joint Committee on Cancer eighth edition cancer staging manual. CA Cancer J Clin. 2017;67(6):472-492. https://doi.org/10.3322/caac.21409
• Tetzlaff MT, Messina JL, Stein JE, et al. Pathological assessment of resection specimens after neoadjuvant therapy for metastatic melanoma. Ann Oncol. 2018;29(8):1861-1868. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy226
• Patel SP, Othus M, Chen Y, et al. Neoadjuvant-adjuvant or adjuvant-only pembrolizumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2023;388(9):813-823. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2211437
• Blank CU, Lucas MW, Scolyer RA, et al. Neoadjuvant nivolumab and ipilimumab in resectable stage III melanoma. N Engl J Med. 2024;391(18):1696-1708. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2402604