Los anticuerpos de la sangre cambian hasta 10 años antes del diagnóstico de Crohn y colitis ulcerosa

Qué se hizo

La EII (enfermedad inflamatoria intestinal, que agrupa la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa) no empieza el día del diagnóstico. Se sospecha que tiene un pródromo (fase previa sin síntomas, o con síntomas vagos, en la que el sistema inmune ya está cambiando) de años. Un equipo de Mount Sinai (Nueva York) y de la Universidad Médica de Viena quiso ver qué anticuerpos aparecen en esa fase. El trabajo salió en la revista Gut.

Es un estudio de casos y controles anidado (se toman, dentro de una cohorte ya seguida, a quienes enfermaron (casos) y a un grupo comparable que no enfermó (controles), y se analizan muestras guardadas de antes) dentro de PREDICTS, una cohorte de militares de Estados Unidos cuyo suero se archiva de forma rutinaria. Se eligieron 200 personas que luego tuvieron enfermedad de Crohn, 200 que tuvieron colitis ulcerosa y 100 controles sanos emparejados por edad, sexo y raza. De cada una se analizaron cuatro sueros: unos 10, 4 y 2 años antes del diagnóstico y otro alrededor del diagnóstico, 2000 muestras en total.

La técnica fue PhIP-Seq (secuenciación tras inmunoprecipitación con fagos: millones de virus de bacterias llevan en su superficie trocitos de proteínas; se mezclan con el suero, se rescatan los que quedaron pegados a un anticuerpo y se lee su ADN para saber qué trocito reconoció cada anticuerpo), que midió la respuesta frente a 357 000 péptidos de bacterias del intestino, virus, alimentos, alérgenos y proteínas humanas.

Qué encontraron

• Enfermedad de Crohn. Ya unos 10 años antes del diagnóstico había más anticuerpos contra herpesvirus, sobre todo el VEB (virus de Epstein-Barr, el de la mononucleosis) y el CMV (citomegalovirus), y contra la flagelina (proteína que forma el flagelo con el que se mueven muchas bacterias del intestino). A los 10 años antes, la respuesta al VEB era 1,36 veces más frecuente y la del CMV 1,45 veces más frecuente en los futuros pacientes con Crohn que en los futuros pacientes con colitis ulcerosa.
• Crohn complicado y Crohn ileal. Esas señales eran más marcadas en quienes después tuvieron Crohn complicado (estenosis, fístulas o cirugía) que en Crohn no complicado, y en el Crohn ileal o ileocólico frente al de colon.
• Bacterias encapsuladas. En los futuros pacientes, los anticuerpos contra proteínas de bacterias encapsuladas (bacterias rodeadas de una cápsula de azúcares que las protege; el cuerpo las controla sobre todo con anticuerpos que se pegan a ellas y facilitan que los fagocitos las engullan) fueron bajando a medida que se acercaba el diagnóstico.
• Colitis ulcerosa. Mostró una mezcla de anticuerpos contra microbios, contra virus y contra proteínas propias. Destacaron los autoanticuerpos contra MADD (proteína humana que ayuda a activar la cascada de señales de la inflamación dentro de la célula), que subían al acercarse el diagnóstico.
• La variabilidad del repertorio de anticuerpos aumentó desde unos 4 años antes del diagnóstico en los dos grupos.

Cómo se compara con lo que ya se sabía

En la misma cohorte, un trabajo de 2020 con un panel de anticuerpos clásicos y 1129 proteínas séricas anticipó el Crohn a 5 años con un AUROC (área bajo la curva ROC: mide de 0,5 (azar) a 1 (perfecto) cuán bien separa una prueba a quienes enfermarán de quienes no) de 0,76, pero apenas sirvió para la colitis ulcerosa (0,56). El nuevo estudio añade, para la colitis ulcerosa, señales que antes no aparecían.

El vínculo con el VEB recuerda a la esclerosis múltiple: parte de los anticuerpos se dirigían a una región de una proteína del virus que, en esa enfermedad, se parece a una proteína de la mielina. Los autores sugieren un posible mimetismo molecular (un trozo de proteína del microbio se parece a uno propio; los anticuerpos o linfocitos que el cuerpo hace contra el microbio acaban atacando también el tejido propio), pero no lo demuestran.

Qué significa y qué no

Los anticuerpos de la sangre ya cambian hasta 10 años antes de que se diagnostique una enfermedad inflamatoria intestinal, y el patrón difiere entre Crohn y colitis ulcerosa.

• Los autores lo presentan como prueba de concepto: no construyeron ni validaron una prueba clínica.
• No hay validación externa: no existe otra cohorte parecida donde repetirlo.
• La población es muy particular: militares en activo, más del 85 % hombres, de unos 34 años de media al diagnóstico. Puede no aplicarse a mujeres, a niños ni a quienes enferman de mayores.
• No se sabía cuándo empezaron los síntomas ni qué fármacos tomaban, y la técnica solo explora una parte de todas las dianas posibles.

Fuentes del contexto

• Torres J, Petralia F, Sato T, et al. Serum biomarkers identify patients who will develop inflammatory bowel diseases up to 5 years before diagnosis. Gastroenterology. 2020;159(1):96-104. PMID: 32165208. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.03.007