Las células madre del síndrome mielodisplásico de alto riesgo dependen de reciclar NAD, y eso podría ser su punto débil

Qué se hizo

Un equipo de la Universidad de Colorado comparó las células madre de la médula ósea de personas con SMD (síndrome mielodisplásico: cáncer de la médula en el que un clon de células madre defectuosas fabrica sangre mal hecha, lo que causa citopenias y puede evolucionar a leucemia) de alto riesgo con las de donantes sanos. Trabajó con las células madre y progenitoras hematopoyéticas (las células de la médula que se renuevan a sí mismas y dan origen a todas las células de la sangre; en el SMD son el origen del clon enfermo), porque son la raíz de la enfermedad: si sobreviven al tratamiento, el SMD vuelve.

Midieron qué proteínas fabricaban, cuánto oxígeno consumían y qué pasaba al cortarles una vía concreta de producción de NAD (nicotinamida adenina dinucleótido: molécula que recoge electrones al degradar la glucosa (pasa a su forma reducida, [[NADH)) y los entrega a la mitocondria para fabricar ATP (trifosfato de adenosina, la «moneda» de energía que gastan casi todos los procesos de la célula); sin ella la célula no puede «quemar» combustible]]. El trabajo salió en Blood Cancer Discovery en septiembre de 2026, tras una versión previa sin revisión por pares en diciembre de 2025.

Qué encontraron

• Las células madre del SMD de alto riesgo tenían más proteínas de la glucólisis, del ciclo de Krebs y de la [[fosforilación oxidativa|proceso de la mitocondria que usa los electrones que trae el NADH para bombear protones y fabricar ATP, gastando oxígeno]] que las sanas.
• Consumían más oxígeno: un metabolismo acelerado.
• Tenían más proteínas del complejo I mitocondrial, que es justo la enzima que descarga el NADH. Más complejo I significa más dependencia de tener NAD a mano.
• Por eso probaron a frenar la NAMPT (nicotinamida fosforribosiltransferasa: la enzima que fija el ritmo de la vía de reciclaje del NAD; recupera la nicotinamida que sobra cuando el NAD se gasta y la convierte de nuevo en NAD). Al inhibirla, el NAD de las células enfermas cayó y su consumo de oxígeno bajó más que el de las sanas.
• Con la NAMPT bloqueada, las células del SMD perdieron capacidad de renovarse y de formar colonias, murieron más y la carga de enfermedad disminuyó, mientras que las células madre sanas resistieron mejor.

La idea: el clon del SMD de alto riesgo gasta tanta energía que depende de reciclar NAD sin parar, y cortar ese reciclaje lo golpea más a él que a las células sanas.

Por qué hace falta algo nuevo

En el SMD de alto riesgo, el tratamiento estándar fuera del trasplante siguen siendo los hipometilantes (fármacos como la azacitidina y la decitabina, que bloquean la enzima que pone grupos metilo en el ADN; así reactivan genes que el clon había apagado), y la respuesta es pobre. La única opción curativa es el trasplante alogénico (trasplante de células madre de un donante, que sustituye la médula enferma y aporta un sistema inmune que ataca al clon), pero la mayoría de los pacientes, casi todos mayores, no son candidatos. Varios ensayos de fase 3 que combinaban fármacos nuevos con azacitidina no lograron alargar la supervivencia; el más reciente, con venetoclax, tampoco cumplió su objetivo principal.

Qué significa y qué no

• Es ciencia preclínica. Se hizo con células de pacientes en el laboratorio y modelos experimentales; no hay pacientes tratados. Los resúmenes publicados no detallan cuántas muestras se usaron.
• No es el primer intento con la NAMPT. Los inhibidores de primera generación mostraron poca eficacia y toxicidad que limitaba la dosis en ensayos con tumores sólidos. Un ensayo de fase 1 reciente con un inhibidor doble de NAMPT y PAK4 incluyó 60 pacientes con tumores sólidos avanzados: la anemia apareció en el 82,6 % y el estudio se detuvo por falta de eficacia. La novedad aquí es dirigir la diana a un clon que, según estos datos, depende más de ella.
• En el equipo hay autores de una empresa que desarrolla fármacos; conviene leer los resultados con esa información.
• No tiene nada que ver con suplementos de precursores de NAD: aquí se trata de quitarle NAD al clon enfermo, no de dárselo.

Fuentes del contexto

• Patel SB, Moskop DR, Moreira S, et al. The nicotinamide salvage pathway is a metabolic vulnerability of high-risk MDS stem cells. Blood Cancer Discov. 2026;7(5):796-812. https://doi.org/10.1158/2643-3230.BCD-25-0498
• Kröger N. Treatment of high-risk myelodysplastic syndromes. Haematologica. 2025;110(2):339-349. https://doi.org/10.3324/haematol.2023.284946
• Pazzi C, DeZern AE. SOHO State of the Art Updates and Next Questions: progress in higher-risk myelodysplastic syndromes. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2026;26(8):e987-e995. https://doi.org/10.1016/j.clml.2026.06.010
• Tang H, Wang L, Wang T, et al. Recent advances of targeting nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) for cancer drug discovery. Eur J Med Chem. 2023;258:115607. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.115607
• Razak A, Mahipal A, Diamond JR, et al. First-in-human phase I study of KPT-9274, a first-in-class dual inhibitor of PAK4 and NAMPT, in patients with advanced solid malignancies. Target Oncol. 2026;21(2):187-198. https://doi.org/10.1007/s11523-026-01206-3