LAG3, el tercer freno de la inmunoterapia: una revisión explica cómo actúa y qué aporta el relatlimab en melanoma

Qué es esta publicación

Es una revisión, no un estudio nuevo: un grupo de inmunólogos de Pittsburgh y Pekín, en Nature Reviews Immunology, reúne lo que se sabe de LAG3 (gen 3 de activación del linfocito, una proteína de la superficie de los linfocitos T que actúa como freno), el tercer punto de control inmunitario (receptor que frena al linfocito T cuando ya ha hecho su trabajo, para que no dañe tejidos propios; si se bloquea con un anticuerpo, el freno se suelta y el linfocito vuelve a atacar) que llega a la consulta, después de CTLA-4 (antígeno 4 del linfocito T citotóxico, el primer freno bloqueado con un fármaco, el ipilimumab) y PD-1 (receptor de muerte programada 1, el freno que bloquean el nivolumab y el pembrolizumab). Revisa cómo frena LAG3 al linfocito, cómo actúan los anticuerpos que lo bloquean, qué biomarcadores podrían elegir a los pacientes y hacia dónde va, en cáncer y en enfermedades autoinmunes.

Cómo frena LAG3 al linfocito

LAG3 se descubrió hace más de 30 años y se parece a la molécula CD4 (correceptor de los linfocitos T colaboradores que se pega a las moléculas MHC de clase 2); como ella, se une a las MHC (complejo mayor de histocompatibilidad: proteínas que muestran trozos de antígeno al linfocito T) de clase 2. Cuando el linfocito recibe estímulo crónico por su TCR (receptor del linfocito T, el que reconoce el antígeno) —en un tumor o en una infección persistente—, LAG3 se suma a otros frenos y el linfocito acaba en agotamiento (estado en que el linfocito T, estimulado sin descanso, deja de multiplicarse y de matar aunque siga reconociendo su blanco; acumula varios frenos a la vez).

La revisión destaca tres mecanismos descritos en los últimos años:

• Señal tónica: LAG3 frena de forma constante, aunque no tenga ligando unido.
• Cambio de señal por ubiquitinación: al unirse su ligando, LAG3 recibe ubiquitinación (marca con una proteína pequeña, la ubiquitina, que cambia lo que hace otra proteína o la manda a destruir), y eso modifica la señal que transmite.
• Freno por cercanía al TCR: LAG3 se coloca junto al receptor del linfocito. En un trabajo previo del mismo grupo, su cola interna, rica en ácido glutámico, acidificaba esa zona y soltaba la cinasa Lck de los correceptores CD8 (correceptor de los linfocitos T citotóxicos) y CD4; sin esa cinasa, la señal de activación se apaga. Esto se vio en células, sin necesitar MHC de clase 2.

Los autores reconocen que la señal de LAG3 aún no está del todo definida, y que entenderla es clave para elegir en qué tumores usarlo y para encontrar biomarcadores.

Lo que ya llegó a la clínica

El único anti-LAG3 aprobado es el relatlimab, combinado en dosis fija con nivolumab. La base es RELATIVITY-047 (ensayo de fase 2-3, doble ciego, que comparó relatlimab con nivolumab frente a nivolumab solo), con 714 pacientes con melanoma avanzado sin tratamiento previo:

El objetivo principal, la supervivencia sin progresión, sí se cumplió. La mejora en supervivencia global fue clínicamente relevante pero no alcanzó significación estadística en el análisis previsto; las cifras a 4 años son descriptivas.

Hay otros anti-LAG3 en ensayos: el fianlimab (con cemiplimab, en melanoma, pulmón, cabeza y cuello y mama), el favezelimab (con pembrolizumab, en linfoma de Hodgkin y cáncer colorrectal) y el eftilagimod alfa, que no bloquea LAG3: es una forma soluble que estimula a las células presentadoras de antígeno y se prueba en cáncer de pulmón. Ninguno está aprobado todavía.

Qué significa y qué no

LAG3 es un freno distinto de PD-1, y bloquear los dos juntos alarga el tiempo sin progresión del melanoma avanzado, pero el beneficio depende del contexto: tras extirpar el tumor, no aportó nada.

Es una síntesis de lo publicado, no un dato nuevo. Faltan biomarcadores fiables: en los análisis de RELATIVITY-047, ni el grado de LAG3 ni el de PD-L1 (ligando de PD-1 que expresan algunos tumores para frenar a los linfocitos) en el tumor bastan por sí solos para elegir a quién dar la combinación. La revisión también plantea el camino inverso para las enfermedades autoinmunes: activar LAG3 para frenar linfocitos dañinos, todavía en fase de investigación.

Fuentes del contexto

• Guy C, Mitrea DM, Chou PC, et al. LAG3 associates with TCR-CD3 complexes and suppresses signaling by driving co-receptor-Lck dissociation. Nat Immunol. 2022;23(5):757-767. https://doi.org/10.1038/s41590-022-01176-4
• Tawbi HA, Schadendorf D, Lipson EJ, et al. Relatlimab and nivolumab versus nivolumab in untreated advanced melanoma. N Engl J Med. 2022 Jan 6. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2109970
• Tawbi HA, Hodi FS, Lipson EJ, et al. Three-year overall survival with nivolumab plus relatlimab in advanced melanoma from RELATIVITY-047. J Clin Oncol. 2024 Dec 13. https://doi.org/10.1200/JCO.24.01124
• Lipson EJ, Hodi FS, Tawbi H, et al. Nivolumab plus relatlimab in advanced melanoma: RELATIVITY-047 4-year update. Eur J Cancer. 2025 Jun 3. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2025.115547
• Long GV, Garnett-Benson C, Dolfi S, et al. Adjuvant nivolumab and relatlimab in stage III/IV melanoma: the randomized phase 3 RELATIVITY-098 trial. Nat Med. 2025 Oct 18. https://doi.org/10.1038/s41591-025-04032-8
• Lipson EJ, Dolfi S, Tang H, et al. Unraveling relatlimab-specific biology using biomarker analyses in patients with advanced melanoma in RELATIVITY-047. Clin Cancer Res. 2025 Sep 2. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-24-2499
• Kim TM, et al. Fianlimab, a human lymphocyte activation gene-3 monoclonal antibody, in combination with cemiplimab: tumor-specific expansion cohorts in advanced malignancies. Cancer. 2026. https://doi.org/10.1002/cncr.70396
• O'Byrne K, et al. A phase III placebo-controlled study of eftilagimod alfa plus pembrolizumab and chemotherapy in metastatic non-small cell lung cancer. Future Oncol. 2025. https://doi.org/10.1080/14796694.2025.2597404