La vía JAK-STAT ayuda al tumor de mama pero también a los linfocitos que lo atacan

Qué se hizo

La vía JAK-STAT (cadena de señales que va de la membrana al núcleo: una citocina se une a su receptor, las quinasas JAK (Janus quinasas) pegadas a él se activan y le pegan grupos fosfato a unas proteínas mensajeras que esperan en el citoplasma) tiene fama de vía oncogénica: en muchos tumores está activada de más y empuja a la célula a crecer. Por eso llamaba la atención que, en ensayos con inmunoterapia contra PD-1 (receptor de freno de los linfocitos T; cuando el tumor lo activa, el linfocito se apaga, y los fármacos anti-PD-1 lo bloquean para soltar ese freno) en cáncer de mama, la vía apareciera más activa después del tratamiento. Esas mensajeras son las STAT (transductores de señal y activadores de la transcripción: una vez fosforiladas se emparejan, entran al núcleo y encienden genes de crecimiento, de supervivencia o de respuesta inmunitaria, según la célula).

Un grupo de investigadores de China quiso resolver esa paradoja. Midió la actividad de la vía por separado en los distintos tipos de células del tumor (células malignas, epitelio mamario vecino y linfocitos T), siguió cómo cambiaba a lo largo de la progresión del cáncer y revisó conjuntos de datos de pacientes tratados con inhibidores de PD-1. Es, sobre todo, un estudio de análisis de datos de expresión génica, con apoyo en líneas celulares; el resumen no dice cuántos pacientes entraron en cada análisis.

Qué encontraron

La misma vía se comporta distinto según la célula en la que se mire:

• En las células tumorales, la vía alta se asoció a más señal por el eje MIF-CD74 (el factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF) que suelta el tumor se une a su receptor CD74 en células inmunitarias vecinas y las empuja hacia un perfil que tolera al tumor en vez de atacarlo).
• En los linfocitos T, la vía alta se asoció a menos agotamiento (estado al que llega un linfocito T tras un estímulo antigénico prolongado: va perdiendo su capacidad de matar y de producir citocinas y expresa más receptores de freno como PD-1).
• En los datos de inmunoterapia, la actividad alta de la vía se asoció a mejor respuesta a los inhibidores de PD-1, sobre todo en el cáncer de mama triple negativo (tumor sin receptores de estrógeno ni de progesterona y sin exceso de HER2 (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano), por lo que no responde a hormonoterapia ni a fármacos anti-HER2).
• STAT4 (una de las siete proteínas de la familia de los transductores de la vía; en los linfocitos transmite la señal de la interleucina 12 y favorece la respuesta citotóxica) tuvo un papel doble: en las células malignas y epiteliales se asoció a crecimiento, y en los linfocitos T a mejor función antitumoral. Los autores proponen que sirve como biomarcador muy preciso para predecir la respuesta; el resumen no da la cifra.

Cómo se compara con lo que ya se sabía

Ya hay inhibidores de JAK en uso para enfermedades inflamatorias y mielofibrosis, y la idea de frenar esta vía en tumores sólidos lleva años sobre la mesa. Este trabajo sugiere por qué esa idea es delicada en el cáncer de mama: si se apaga la vía en todo el tumor, se apaga también en los linfocitos T, justo las células que la inmunoterapia necesita activas.

Qué significa y qué no

Una vía de señales puede ser enemiga en la célula tumoral y aliada en el linfocito T: tratarla como un todo puede costar respuesta inmunitaria.

• Son asociaciones: que la vía alta acompañe a una mejor respuesta no prueba que la cause.
• La mayor parte del trabajo se apoya en datos ya publicados y en células en cultivo; no es un ensayo clínico.
• STAT4 como biomarcador es una propuesta que tendría que validarse de forma prospectiva, en cohortes nuevas, antes de usarse para decidir quién recibe inmunoterapia.
• Los autores sugieren que, si se quiere actuar sobre la vía, haga falta hacerlo de forma selectiva y con biomarcadores, no con una inhibición amplia.