La flora intestinal se asocia a la fiebre tras la vacuna de ARNm contra la COVID

Qué se hizo

Un equipo europeo y norteamericano siguió a 171 adultos sanos que recibieron una vacuna de ARNm (ARN mensajero: la vacuna lleva la receta de una proteína del virus y son tus propias células las que la fabrican para que el sistema inmune la reconozca) contra el SARS-CoV-2. Antes y después de la dosis les tomaron la temperatura oral varias veces al día y recogieron heces y sangre. Es un estudio observacional en humanos: miraron qué rasgos tenían quienes hicieron fiebre, sin intervenir sobre ellos.

Luego pasaron al laboratorio para probar el mecanismo:

• pusieron la microbiota de los participantes en contacto con organoides intestinales (miniintestinos cultivados a partir de células madre humanas, que reproducen el epitelio y responden a las bacterias como lo haría la mucosa);
• la trasplantaron a ratones gnotobióticos (ratones criados sin ningún microbio, a los que se les da solo la flora que se quiere estudiar; así cualquier efecto se puede atribuir a esa flora) y luego los vacunaron.

Qué encontraron

• Quienes hicieron fiebre ya tenían, antes de vacunarse, una inflamación intestinal de bajo grado (activación inmune leve y sostenida de la mucosa, sin síntomas, que se detecta con marcadores en heces o sangre).
• Su microbiota tenía más bacterias con flagelo y producía más [[flagelina|la proteína que forma el flagelo de muchas bacterias; el sistema inmune innato la reconoce como señal de peligro y responde liberando citocinas]].
• La microbiota de los donantes con más fiebre provocó más inflamación en los organoides que la de los donantes sin fiebre.
• En los ratones, esa microbiota agravó la reacción a la vacuna, y el efecto dependía de la flagelina.
• La dieta cambió la producción de flagelina de la microbiota y la reacción vacunal en ratones. En humanos, el riesgo de fiebre se asoció a la dieta declarada y a marcadores metabólicos.

El resumen publicado no da el porcentaje de participantes con fiebre ni el tamaño del efecto, así que aquí no se cuentan cifras que no se pudieron comprobar.

Cómo encaja con lo que ya se sabía

La flagelina es uno de los ejemplos clásicos de patrón microbiano: en 2001 se mostró que la reconoce el TLR5 (receptor tipo Toll 5, un sensor de la superficie de las células que, al unirse a la flagelina, enciende la señal inflamatoria y la producción de citocinas como el factor de necrosis tumoral). Y en 2014 se vio en ratones que la flagelina de la flora intestinal, detectada por ese receptor, era necesaria para una buena respuesta de anticuerpos a la vacuna inactivada de la gripe.

La novedad es mirar el otro lado: no la protección, sino la reactogenicidad (el conjunto de reacciones esperables tras una vacuna (fiebre, dolor, cansancio), que reflejan la inflamación que la propia vacuna desencadena para activar la inmunidad). Los autores proponen que la flora intestinal marca un «tono inmune» de base: si la mucosa ya está algo inflamada, la vacuna empuja desde un punto de partida más alto y la fiebre aparece con más facilidad.

Qué significa y qué no

La flora intestinal se asocia a quién hace fiebre tras la vacuna de ARNm, y en ratones la flagelina bacteriana basta para agravar esa reacción.

• En humanos es asociación, no causa: la parte causal se probó en organoides y en ratones.
• Solo vacunas de ARNm contra el SARS-CoV-2 y solo 171 adultos sanos; no se sabe si vale para otras vacunas, niños o mayores.
• Que la dieta module la flagelina se vio en ratones; en personas solo hay dieta declarada. Los autores sugieren que intervenir sobre la microbiota podría reducir efectos adversos, pero eso no se ha ensayado en humanos.

Fuentes del contexto

• Hayashi F, Smith KD, Ozinsky A, et al. The innate immune response to bacterial flagellin is mediated by Toll-like receptor 5. Nature. 2001;410(6832):1099-103. https://doi.org/10.1038/35074106
• Oh JZ, Ravindran R, Chassaing B, et al. TLR5-mediated sensing of gut microbiota is necessary for antibody responses to seasonal influenza vaccination. Immunity. 2014;41(3):478-92. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2014.08.009