Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada: en ratones, el corazón pierde la reserva para relajarse rápido

Qué se hizo

Un equipo de la Universidad de Copenhague estudió en ratones la ICFEp (insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada: el corazón expulsa una proporción normal de la sangre que recibe, pero se llena mal porque el ventrículo está rígido o se relaja despacio). Es más de la mitad de los casos de insuficiencia cardiaca y sigue teniendo pocos tratamientos que cambien su curso.

Para provocarla, combinaron obesidad inducida por dieta e hipertensión, dos de los factores de riesgo que más acompañan a esta enfermedad en las personas. Luego miraron el corazón en tres niveles: el animal vivo con ecocardiografía, el corazón aislado con la precarga controlada y, por último, cardiomiocitos sueltos en los que se mide con imagen cómo sube y baja el calcio dentro de la célula.

Cómo se relaja el corazón

Relajarse no es pasivo: gasta energía. Para que el músculo suelte la contracción, hay que sacar el calcio del citoplasma. La bomba principal es la SERCA2a (bomba de calcio del retículo sarcoplásmico que gasta energía química para devolver el calcio a su depósito dentro de la célula). En reposo la frena una proteína pequeña, el fosfolamban (proteína del retículo que se pega a SERCA2a y la mantiene lenta mientras no esté fosforilada).

Cuando la adrenalina o la noradrenalina activan los receptores beta del corazón, sube el AMPc (AMP cíclico, el segundo mensajero que la célula fabrica al activarse un receptor beta) y se activa la PKA (proteína cinasa A, la enzima que AMPc enciende y que pone grupos fosfato a otras proteínas). La PKA fosforila el fosfolamban, este suelta a SERCA2a y la bomba recoge el calcio más rápido. El resultado es la lusitropía (velocidad y eficacia con que el miocardio se relaja en la diástole) positiva: con el estrés, el corazón no solo late más fuerte, también se relaja antes y deja más tiempo para llenarse, cosa vital cuando la frecuencia sube y la diástole se acorta.

Qué encontraron

• Los ratones desarrollaron disfunción diastólica, hipertrofia, menor gasto cardiaco e intolerancia al ejercicio, con la fracción de eyección conservada: el cuadro típico de la enfermedad.
• La relajación lenta apareció en los tres niveles: en el animal vivo, en el corazón aislado y en las células.
• En reposo, el manejo del calcio en los cardiomiocitos era normal.
• El defecto apareció con la estimulación beta: la aceleración de la retirada del calcio que debía producirse con el estímulo adrenérgico estaba atenuada. Esa misma falta de respuesta se vio en la ecocardiografía del animal vivo.

El corazón con ICFEp de este modelo no se relaja mal en reposo: lo que pierde es la reserva para relajarse más rápido cuando se le exige.

Qué significa y qué no

El trabajo propone un mecanismo concreto, la retirada lenta del calcio bajo estímulo beta, y lo señala como posible diana de tratamiento. Pero es un estudio en animales: el modelo reproduce rasgos de la enfermedad humana, no la enfermedad entera, y la ICFEp en personas es muy heterogénea. El resumen publicado no da cifras de efecto ni el número de animales, así que no se puede medir aún cuán grande es la diferencia. Tampoco se probó ningún fármaco.

Fuentes del contexto

• Mattiazzi A, Kranias EG. CaMKII regulation of phospholamban and SR Ca2+ load. Heart Rhythm. 2011;8(5):784-7. https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2010.11.035