Inmunoterapia antes de operar el cáncer de colon dMMR: ninguna recaída a tres años en 111 pacientes del ensayo NICHE-2

Qué se hizo

NICHE-2 (nombre del ensayo holandés de inmunoterapia antes de la cirugía en cáncer de colon) es un ensayo de fase 2 (estudio que prueba si un tratamiento funciona y es seguro en un grupo mediano de pacientes, antes de compararlo a gran escala) de un solo brazo: todos los pacientes recibieron el mismo tratamiento y no hubo grupo control. Se hizo en seis hospitales de los Países Bajos con adultos que tenían cáncer de colon localmente avanzado (estadio 2 o 3, operable, sin metástasis), sin tratamiento previo y con tumor dMMR (con deficiencia de reparación de errores de emparejamiento del ADN: le faltan las proteínas que corrigen las equivocaciones que se cuelan al copiar el ADN).

Antes de la cirugía recibieron inmunoterapia corta: una dosis de ipilimumab el día 1 y dos dosis de nivolumab los días 1 y 15. Después, cirugía. Los dos son inhibidores de puntos de control (anticuerpos que quitan los frenos naturales de los linfocitos T para que vuelvan a atacar al tumor): el ipilimumab bloquea CTLA-4 (freno que impide que los linfocitos T se activen del todo en los ganglios) y el nivolumab bloquea PD-1 (freno que apaga a los linfocitos T cuando ya están dentro del tumor).

Ya se habían publicado la seguridad y la respuesta en la pieza operada. Ahora llega el objetivo principal de eficacia: la supervivencia libre de enfermedad (tiempo desde la cirugía hasta que el cáncer vuelve o el paciente muere por cualquier causa) a tres años. Se analizaron 111 pacientes (de 115 tratados) en la población por protocolo (solo quienes cumplían todos los criterios de entrada y recibieron al menos una dosis).

Por qué el dMMR responde a la inmunoterapia

Cada mutación que el tumor no corrige puede fabricar una proteína alterada. Trozos de esas proteínas, los neoantígenos (fragmentos de proteína que solo existen en el tumor; el sistema inmune los reconoce como extraños, igual que a un virus), se exhiben en la superficie de la célula tumoral. Por eso un tumor dMMR es muy «visible» para los linfocitos T. El problema es que el tumor y el propio cuerpo ponen frenos (CTLA-4 y PD-1) que apagan esa respuesta. Al bloquear los dos frenos, los linfocitos atacan al tumor antes de que el cirujano lo saque.

Qué encontraron

• Seguimiento mediano después de la cirugía: 58,7 meses (casi cinco años).
• Supervivencia libre de enfermedad a 3 años: 100 %. Ningún paciente recayó ni murió en ese plazo.
• Supervivencia global a 5 años: 100 %, contada desde la entrada al estudio. Es un análisis exploratorio post hoc (análisis que no estaba planeado como pregunta principal y se decidió después; sirve para generar hipótesis, no para confirmarlas).

Además midieron el ctDNA (ADN tumoral circulante: pedacitos de ADN que las células del cáncer sueltan a la sangre; si aparecen, todavía queda tumor vivo en algún sitio):

Esa última fila es la enfermedad residual mínima (células tumorales que quedan tras la cirugía, demasiado pocas para verse en una imagen, pero capaces de causar una recaída): no se detectó en nadie.

El ctDNA desapareció antes de la cirugía en el 92 % (60 de 65) de quienes tuvieron respuesta patológica completa y en el 70 % (19 de 27) de quienes tuvieron respuesta casi completa.

Cómo se compara con lo que ya se sabía

En 2024, la primera publicación de NICHE-2 mostró que el 98 % de los pacientes operó a tiempo, que solo el 4 % tuvo efectos inmunitarios graves (grado 3 o 4) y que, con 26 meses de seguimiento mediano, nadie había recaído. Lo nuevo ahora es el seguimiento largo: a la buena respuesta en la pieza se suma la ausencia de recaídas a tres años.

Qué significa y qué no

Tres dosis de doble inmunoterapia en dos semanas, antes de operar, dejaron a todos los pacientes con colon dMMR sin recaída a tres años.

• No hubo grupo control. No se comparó con cirugía sola ni con quimioterapia, así que el 100 % no se puede leer como «X % mejor que».
• Son 111 pacientes de un solo país. Un 100 % con ese número tiene margen: un ensayo más grande podría mostrar alguna recaída.
• La supervivencia global a 5 años es exploratoria.
• Los autores proponen que el esquema podría convertirse en tratamiento estándar; para eso hace falta confirmarlo en ensayos aleatorizados.
• Lo financió el fabricante de los dos fármacos.

Fuentes del contexto

• Chalabi M, Verschoor YL, Tan PB, et al. Neoadjuvant immunotherapy in locally advanced mismatch repair-deficient colon cancer. N Engl J Med. 2024;390(21):1949-58. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2400634