Esclerosis lateral amiotrófica por C9ORF72: los astrocitos deciden si las mitocondrias viajan bien por el axón

Qué se hizo

Las terminales de una motoneurona necesitan energía lejos del cuerpo celular, así que la neurona envía mitocondrias por el axón mediante el transporte axonal (sistema de reparto de la neurona: proteínas motoras (cinesina hacia la punta, dineína de vuelta) que caminan sobre los microtúbulos arrastrando mitocondrias y otras cargas, y que gastan energía en cada paso). En la ELA (esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad que destruye las motoneuronas de la corteza y de la médula y lleva a parálisis progresiva), ese reparto falla, y se suponía que el problema era de la propia neurona.

Un equipo del Reino Unido lo puso a prueba con células humanas en el laboratorio. Partió de iPSC (células madre pluripotentes inducidas: células de la piel o la sangre de un paciente reprogramadas para volver a un estado embrionario, desde el que se pueden convertir en cualquier tipo celular) de personas con la mutación de C9ORF72 y las transformó en motoneuronas y en astrocitos (células gliales con forma de estrella que rodean a las neuronas, les retiran neurotransmisores y les pasan combustible metabólico). Como control usó líneas isogénicas (líneas idénticas a las del paciente salvo en la mutación, que se corrige con tijeras genéticas; así cualquier diferencia se debe a la mutación y no al resto del genoma), corregidas con CRISPR (herramienta que corta el ADN en un punto elegido gracias a un ARN guía). Luego mezcló neuronas y astrocitos de uno y otro origen y midió cuánto se movían las mitocondrias dentro de los axones.

Qué encontraron

• Las motoneuronas mutantes cultivadas solas movían peor sus mitocondrias.
• Los astrocitos con la mutación bastaron para provocar el mismo defecto en motoneuronas sanas.
• Los astrocitos sanos corrigieron el transporte de las motoneuronas mutantes.
• Los astrocitos mutantes tenían alterada su propia bioenergética mitocondrial (la capacidad de la mitocondria para quemar combustible con oxígeno y producir ATP) y además alteraban la de las neuronas vecinas.
• Al potenciar por vía genética el metabolismo mitocondrial solo de los astrocitos mutantes, el transporte de las motoneuronas se normalizó.

Quien decide si la motoneurona reparte bien sus mitocondrias no es solo la motoneurona: el astrocito que la rodea también manda.

Cómo encaja con lo que ya se sabía

La causa genética más frecuente de la enfermedad es una expansión repetida de seis letras del GGGGCC (bloque de seis bases (cuatro guaninas y dos citosinas) que en las personas sanas se repite pocas veces y en los enfermos cientos o miles de veces) en una zona no codificante del gen C9ORF72, descrita en 2011. Esa expansión hace perder parte del producto normal del gen y deja agregados tóxicos de ARN en el núcleo. En un estudio con 4448 pacientes de 17 regiones, la llevaban:

En 2020, otro trabajo con células humanas de Edimburgo ya había mostrado que los astrocitos con esta mutación hacían que motoneuronas en cocultivo perdieran su capacidad de disparar potenciales de acción, y que quitar la expansión con tijeras genéticas lo revertía. El nuevo trabajo añade un mecanismo concreto: la conversación metabólica entre astrocito y neurona.

Qué significa y qué no

• Todo ocurrió en placas de cultivo, con células humanas derivadas de pacientes. No hubo animales tratados ni pacientes.
• El estímulo del metabolismo de los astrocitos fue una manipulación genética de laboratorio, no un fármaco.
• No se sabe aún si corregir el transporte de mitocondrias frena la muerte de las motoneuronas ni la debilidad.

Fuentes del contexto

• DeJesus-Hernandez M, Mackenzie IR, Boeve BF, et al. Expanded GGGGCC hexanucleotide repeat in noncoding region of C9ORF72 causes chromosome 9p-linked FTD and ALS. Neuron. 2011;72(2):245-56. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2011.09.011
• Majounie E, Renton AE, Mok K, et al. Frequency of the C9orf72 hexanucleotide repeat expansion in patients with amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia: a cross-sectional study. Lancet Neurol. 2012;11(4):323-30. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(12)70043-1
• Zhao C, Devlin AC, Chouhan AK, et al. Mutant C9orf72 human iPSC-derived astrocytes cause non-cell autonomous motor neuron pathophysiology. Glia. 2020;68(5):1046-64. https://doi.org/10.1002/glia.23761