Dos formas de neutralizar el VIH: dejar su espícula cerrada o abrirla antes de tiempo

Qué se hizo

El VIH entra en la célula gracias a una sola proteína de su superficie, la espícula, formada por dos piezas unidas: gp120, que reconoce la célula, y gp41, que fusiona las dos membranas. Esa espícula no está quieta: se abre y se cierra sin parar, y así esconde durante la mayor parte del tiempo las zonas por las que un anticuerpo podría atacarla. A ese truco se le llama enmascaramiento conformacional (el virus mantiene sus puntos débiles tapados casi siempre y solo los asoma unas milésimas de segundo, el tiempo justo para funcionar y demasiado poco para que el anticuerpo los encuentre).

Para verlo en movimiento, un equipo pegó dos colorantes diminutos en puntos concretos de la espícula de virus completos e intactos, uno en gp120 y otro en gp41, y midió la distancia entre ambos molécula a molécula con FRET (transferencia de energía entre dos colorantes vecinos: cuanto más cerca están, más luz pasa del primero al segundo, así que el brillo informa de distancias de pocos nanómetros en tiempo real). Después añadieron, uno por uno, anticuerpos neutralizantes de amplio espectro dirigidos contra gp41.

Qué encontraron

Los anticuerpos no congelaron la espícula: le cambiaron el reparto del tiempo que pasa en cada forma, con efectos pequeños sobre la velocidad de los saltos y sin alterar el orden de la secuencia.

Los dos anticuerpos monovalentes que reconocen el MPER (el tramo final de gp41, pegado a la membrana del virus: es casi igual en todos los subtipos, y por eso los anticuerpos que lo reconocen sirven contra muchas variantes) dejaron la espícula atrancada en la forma cerrada. Que un anticuerpo llegue ahí sin que el virus se abra fue el hallazgo inesperado: sugiere que esa franja se alcanza porque la espícula se inclina o deforma la membrana, no porque se despliegue.

El bispecífico 10E8.4/iMab hizo lo contrario: empujó la espícula hacia la forma abierta, y lo hizo incluso sin CD4 presente, algo que no se esperaba de ninguno de sus dos brazos por separado.

Qué significa y qué no

Hay dos maneras de neutralizar por gp41: dejar la espícula cerrada para que nunca llegue a fusionar, o abrirla antes de tiempo y gastarla en vacío. Ambas son control a distancia del movimiento, no un simple tapón sobre el sitio de unión.

El brazo iMab es ibalizumab, un anticuerpo contra CD4 que ya se usa en infección multirresistente: en su ensayo de fase 3, con 40 adultos en los que habían fallado varios tratamientos, 33 (83 %) bajaron la carga viral al menos 0,5 logaritmos. El bispecífico que lo combina con un brazo contra gp41 está en ensayos clínicos, y entender que abre la espícula ayuda a prever con qué conviene combinarlo y por dónde podría escaparse el virus.

Fuentes del contexto

• Emu B, Fessel J, Schrader S, Kumar P, Richmond G, Win S, et al. Phase 3 study of ibalizumab for multidrug-resistant HIV-1. N Engl J Med. 2018;379(7):645-654. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1711460