Desfibrilar con luz: en simulaciones de corazón humano, el ion que deja pasar el canal decide eficacia y seguridad

Qué se hizo

Antes de nada, el límite: esto no se probó en personas. Es un estudio de simulación por ordenador (células aisladas, trozos de tejido y modelos completos de aurículas y ventrículos humanos), con una validación experimental en corazones de pez cebra adultos modificados genéticamente.

Lo que se pone a prueba es la desfibrilación optogenética (cortar una arritmia con luz en vez de con una descarga eléctrica: se hace que las células del corazón fabriquen un canal iónico de alga que se abre cuando le llega luz de un color concreto, y al iluminar el músculo se cambia su voltaje a voluntad). El blanco son las arritmias por reentrada (el impulso eléctrico, en vez de apagarse, da vueltas sobre un circuito (por ejemplo alrededor de una cicatriz) y vuelve a excitar tejido que ya se ha recuperado; así se mantiene a sí misma sin necesidad de un foco que la dispare), que están detrás de buena parte de la muerte súbita cardiaca.

Se compararon tres canales de luz, y la diferencia entre ellos es el ion que dejan pasar:

Qué encontraron

• En célula única, los dos canales no selectivos subieron el calcio dentro de la célula en diástole: 42,6 % con ChR2 y 52,6 % con GtACR1, frente a solo 4,0 % con WiChR.
• El precio de WiChR está en el sodio: lo aumentó un 15,1 %, frente a 0,1 % (ChR2) y 3,4 % (GtACR1). No es un defecto del diseño del estudio, sino de los canales de potasio disponibles hoy, que todavía dejan pasar algo de sodio.
• En los modelos de ventrículo y aurícula humanos, GtACR1 fue el que cortó la reentrada con menos luz; WiChR alcanzó una eficacia comparable, pero a intensidades de 5 mW/mm2 o más.
• Los registros con microelectrodo en corazones de pez cebra reprodujeron los cambios de voltaje que predecía el ordenador para los tres canales.

Cómo corta la luz una arritmia

Las simulaciones de tejido separan dos mecanismos distintos, y conviene no confundirlos:

• Por despolarización del hueco excitable: la luz despolariza el hueco excitable (el tramo de tejido del circuito de la arritmia que ya se ha recuperado y está listo para volver a activarse; es lo que permite que la vuelta siguiente encuentre camino), se dispara un potencial de acción nuevo y detrás queda la inactivación de los canales rápidos de sodio (tras abrirse, esos canales quedan un rato cerrados a cal y canto y no responden a un estímulo nuevo; mientras siguen así, el frente de la arritmia no puede propagarse por ahí). Es lo que hacen ChR2 y, en parte, GtACR1.
• Por caída de la resistencia de la membrana: con mucha luz, los canales de gran conductancia (GtACR1 y WiChR) abren tantos poros que la membrana deja de poder sostener su voltaje y queda sujeta al potencial de equilibrio del propio canal. La arritmia no encuentra un tejido que pueda excitarse.

Qué significa y qué no

La idea de desfibrilar con luz no es nueva: ya en 2016 se cortaron taquicardias ventriculares en corazones de ratón con ChR2 y en simulaciones de corazón humano infartado, con el mismo mecanismo de bloqueo de los canales de sodio. Lo que añade este trabajo es la comparación sistemática entre tipos de canal, y el aviso de que la eficacia y el riesgo no van de la mano.

Limitaciones que hay que tener delante: es un estudio in silico, con validación en un corazón de pez, no de mamífero; el acúmulo de calcio es un sustrato plausible de efectos proarrítmicos, no un efecto adverso medido en un paciente; y nada de esto se ha administrado a una persona, entre otras cosas porque haría falta terapia génica en el miocardio. Los autores proponen que los canales de potasio serían la opción más segura, sobre todo cuando existan variantes aún más selectivas y que se activen con luz roja, que penetra mejor en el músculo lleno de sangre.

Que la luz corte la arritmia no basta: lo que decide si el método es seguro es qué ion se mueve mientras la corta.

Fuentes del contexto

• Vierock J, Shiewer E, Grimm C, et al. WiChR, a highly potassium-selective channelrhodopsin for low-light one- and two-photon inhibition of excitable cells. Sci Adv. 2022;8(49):eadd7729. https://doi.org/10.1126/sciadv.add7729
• Bruegmann T, Boyle PM, Vogt CC, et al. Optogenetic defibrillation terminates ventricular arrhythmia in mouse hearts and human simulations. J Clin Invest. 2016;126(10):3894-3904. https://doi.org/10.1172/JCI88950