Centrómeros humanos: sus variantes heredadas se asocian al punto de rotura de la codeleción 1p/19q del oligodendroglioma

Qué se hizo

El centrómero (tramo estrecho de cada cromosoma donde se ensambla el cinetocoro, la pieza a la que se enganchan las fibras del huso para repartir las cromátidas entre las dos células hijas) está hecho de miles de copias casi idénticas de una misma secuencia corta. Por eso, cuando se lee el genoma en trocitos, es muy difícil saber de qué parte vienen, y durante años los centrómeros quedaron como una zona en blanco en los estudios de diversidad humana y de enfermedad.

Un equipo japonés, con colaboradores de Estados Unidos, buscó dentro de esas repeticiones los k-mers (fragmentos de ADN de una longitud fija (k letras) que se usan como «palabras» para comparar genomas) raros: palabras que casi nunca aparecen y que, por eso, delatan de qué linaje viene un centrómero. Con ellas definieron haplogrupos (familias de versiones de una región del genoma que se heredan juntas y comparten un antepasado común) centroméricos y crearon un programa, ascairn, que los deduce a partir de la secuenciación del genoma completo de lectura corta (la técnica más usada hoy: lee el ADN en fragmentos de unos cientos de letras y luego los encaja en un genoma de referencia).

Lo aplicaron a más de 3300 genomas humanos de distintas poblaciones y a 142 oligodendrogliomas con codeleción 1p/19q (pérdida a la vez del brazo corto del cromosoma 1 y del brazo largo del cromosoma 19 en las células del tumor).

Qué encontraron

• Los centrómeros humanos se agrupan en haplogrupos bien separados, cada uno con rasgos estructurales propios.
• Su reparto varía mucho entre poblaciones del mundo y conserva huellas de la historia de las migraciones humanas.
• En los oligodendrogliomas, los puntos de rotura que producen la codeleción caen dentro de los centrómeros de los cromosomas 1 y 19, y su posición guarda relación con el sitio donde se ancla el cinetocoro.
• La estructura del centrómero (el haplotipo) se asocia a la facilidad con que se produce esa reordenación.

Cómo encaja con lo que ya se sabía

En 2006 se demostró que esa translocación es la que produce la codeleción en la mayoría de los oligodendrogliomas y que se asocia a una supervivencia más larga. Desde la clasificación de tumores del sistema nervioso central de la OMS de 2021, el oligodendroglioma se define por la mutación de IDH (isocitrato deshidrogenasa, enzima del ciclo de Krebs cuya forma mutada fabrica un metabolito que altera la regulación del ADN tumoral) más la codeleción 1p/19q. Lo que faltaba era ver con detalle dónde se rompen los cromosomas, porque esa zona no se podía leer bien. Este trabajo la cartografía.

Qué significa y qué no

Con este método, el centrómero deja de ser una caja negra: su variación entre personas puede estudiarse con datos de secuenciación corrientes.

• Es un estudio genómico y de bioinformática en muestras humanas, no un ensayo clínico: no cambia hoy el diagnóstico ni el tratamiento del oligodendroglioma.
• La relación entre el tipo de centrómero y la tendencia a romperse es una asociación; los autores proponen que ciertas estructuras hacen más frágil esa región, pero eso no prueba que la causen.
• Desde el resumen publicado no se puede saber cuánto aumenta el riesgo cada haplogrupo, ni si sirve para predecir quién tendrá el tumor. Eso queda por estudiar.

Fuentes del contexto

• Jenkins RB, Blair H, Ballman KV, et al. A t(1;19)(q10;p10) mediates the combined deletions of 1p and 19q and predicts a better prognosis of patients with oligodendroglioma. Cancer Res. 2006;66(20):9852-61. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-06-1796
• Louis DN, Perry A, Wesseling P, et al. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro Oncol. 2021;23(8):1231-51. https://doi.org/10.1093/neuonc/noab106