Cáncer de mama: una revisión del NEJM repasa los avances del tratamiento por subtipos desde 2020

Qué es

The New England Journal of Medicine publica una revisión narrativa de Sara Hurvitz (Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle) sobre cómo ha cambiado el tratamiento sistémico del cáncer de mama desde 2020. No es un estudio nuevo con pacientes: reúne y ordena los ensayos de los últimos años para decir qué se usa hoy en cada subtipo y qué queda por resolver.

La idea de fondo es que ya no se trata «el cáncer de mama», sino un subtipo biológico concreto, definido por los receptores del tumor y, cada vez más, por el perfil molecular del tumor y por las pruebas de mutaciones germinales (cambios genéticos heredados, presentes en todas las células del cuerpo, como los de BRCA1 o BRCA2). BRCA (genes de reparación del ADN (*breast cancer* 1 y 2) cuyas variantes heredadas elevan mucho el riesgo de cáncer de mama y ovario) es el ejemplo más conocido.

Receptores hormonales positivos y HER2 negativo

• Los inhibidores de [[CDK4/6|cinasas dependientes de ciclina 4 y 6, enzimas que dan la orden de pasar de la fase G1 a la fase S del ciclo celular; al bloquearlas, la célula tumoral se queda detenida antes de copiar su ADN]] (como palbociclib, ribociclib o abemaciclib) siguen siendo la base del tratamiento junto a la hormonoterapia.
• Cuando el tumor deja de responder a la hormonoterapia (resistencia endocrina (el tumor aprende a crecer sin depender de los estrógenos, por ejemplo con mutaciones del propio receptor que lo dejan siempre encendido o activando otras vías de crecimiento)), la revisión destaca tres familias que han cambiado el manejo:
• inhibidores de la vía PI3K (fosfatidilinositol 3-cinasa, enzima que transmite señales de crecimiento y supervivencia; en muchos tumores de este subtipo está mutada y siempre activa);
• SERD (degradadores selectivos del receptor de estrógeno: se unen al receptor y hacen que la célula lo destruya, en vez de solo bloquearlo) orales, que se toman en pastilla y no en inyección;
• conjugados anticuerpo-fármaco (un anticuerpo que reconoce una proteína de la superficie del tumor, unido a un quimioterápico muy potente; el anticuerpo actúa como «misil» que lleva el veneno hasta la célula, que lo engulle y lo libera dentro).

HER2 positivo

Aquí el protagonista son los conjugados anticuerpo-fármaco, sobre todo trastuzumab deruxtecán: el anticuerpo anti-HER2 trastuzumab unido a un inhibidor de la topoisomerasa I. Han mejorado los resultados y se están usando en líneas cada vez más tempranas, lo que obliga a repensar el orden de los tratamientos.

Triple negativo

Los inhibidores de puntos de control inmunitario han mejorado los resultados tanto en la enfermedad metastásica como en la temprana. Funcionan quitando un freno: el tumor activa en los linfocitos T el receptor PD-1 (muerte programada 1, un interruptor de apagado de los linfocitos T que el tumor aprovecha para que no lo ataquen), y el fármaco (por ejemplo, pembrolizumab) bloquea ese receptor para que los linfocitos vuelvan a atacar.

En ese ensayo (KEYNOTE (nombre de la serie de ensayos de pembrolizumab)-522), la respuesta patológica completa (que al operar no quede cáncer invasor en la mama ni en los ganglios) se midió en los primeros 602 pacientes, y el tratamiento se dio antes y después de la cirugía.

Qué queda por resolver

La revisión subraya que, en todos los subtipos, la tendencia es ajustar la intensidad al riesgo: intensificar en quien tiene alto riesgo de recaída y desescalar en quien no lo necesita, para ahorrar toxicidad. Los retos pendientes que señala son el orden óptimo de tantos fármacos, encontrar biomarcadores predictivos (medidas del tumor o del paciente que anticipan quién responderá a un tratamiento concreto), incorporar el ADNtc (ADN tumoral circulante: fragmentos de ADN que las células del cáncer sueltan a la sangre y que permiten seguir el tumor con un análisis de sangre) y garantizar el acceso equitativo a terapias muy caras.

Antes de pensar en un fármaco, el primer paso es saber el subtipo: receptores hormonales, HER2 (incluido el HER2 bajo) y perfil molecular deciden el tratamiento.

Recuerda que es una revisión: resume ensayos ya publicados y no aporta datos nuevos; las cifras de arriba son de los ensayos originales.

Fuentes del contexto

• Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9-20. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2203690
• Schmid P, Cortes J, Pusztai L, et al. Pembrolizumab for early triple-negative breast cancer. N Engl J Med. 2020;382(9):810-21. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1910549