Cáncer colorrectal metastásico: el esquema de 14 días no fue peor que el de 28 y dio menos neutropenia

Qué se hizo

La combinación de FTD-TPI (trifluridina-tipiracilo, una quimioterapia oral) con bevacizumab es el tratamiento de referencia para el cáncer colorrectal metastásico refractario (que ya progresó con las líneas de quimioterapia habituales). El problema es la toxicidad: con el esquema clásico de 28 días, muchos pacientes tienen neutropenia y falta de apetito.

El ensayo PRABITAS (nombre del estudio japonés que comparó los dos calendarios) fue un ECA (ensayo clínico aleatorizado) de fase 3, de no inferioridad (diseño que no busca demostrar que el tratamiento nuevo es mejor, sino que no es peor que el estándar más allá de un margen fijado de antemano), pragmático (con criterios de inclusión amplios y procedimientos parecidos a la consulta real, para que el resultado se parezca a lo que pasa fuera del ensayo) y abierto (pacientes y médicos sabían qué esquema recibía cada uno). Participaron 178 hospitales de Japón y 970 pacientes entraron en el análisis principal.

Los dos grupos recibieron las mismas dosis por toma; cambiaba el calendario:

El objetivo principal fue la supervivencia global. Para declarar la no inferioridad, el límite superior del intervalo de confianza del HR (hazard ratio o cociente de riesgos: compara la velocidad a la que ocurren las muertes en un grupo frente al otro; 1 es igual, menos de 1 favorece al grupo nuevo) tenía que quedar por debajo de 1,25.

Qué encontraron

• Se cumplió el objetivo principal: el esquema de 14 días no fue inferior al de 28 días.
• Mediana de supervivencia global: 11,3 meses con 14 días frente a 10,3 meses con 28 días (HR 0,93; IC (intervalo de confianza) del 95 % 0,80 a 1,08). El límite superior, 1,08, queda lejos del margen de 1,25.
• La toxicidad bajó claramente con el esquema corto: neutropenia de grado 3 o más, 13 % frente a 39 % (diferencia absoluta de 25 puntos), y falta de apetito de grado 2 o más, 15 % frente a 26 %. La supervivencia a 12 meses fue de 47,5 % frente a 44,0 %.
• Hubo dos muertes relacionadas con el tratamiento en el grupo de 14 días y ninguna en el de 28 días.

Cómo encaja con lo que ya se sabía

La trifluridina es un análogo de la timidina que se incorpora al ADN de la célula tumoral y lo daña; el tipiracilo bloquea la timidina fosforilasa (enzima que degrada la trifluridina; al frenarla, el fármaco dura más en sangre y llega más al tumor). El bevacizumab es un anticuerpo contra el VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular, la señal con la que el tumor pide vasos nuevos): al bloquearlo, el tumor recibe menos irrigación.

La combinación se volvió estándar con el ensayo SUNLIGHT (ensayo internacional de fase 3 publicado en 2023 que añadió bevacizumab a trifluridina-tipiracilo), en 492 pacientes: la mediana de supervivencia fue de 10,8 meses con la combinación frente a 7,5 meses con trifluridina-tipiracilo sola. PRABITAS no compara fármacos distintos, sino cómo repartir los mismos en el tiempo.

Qué significa y qué no

Dar trifluridina-tipiracilo con bevacizumab cada 14 días no fue peor en supervivencia que el esquema clásico de 28 días, y causó mucha menos neutropenia grave. Los autores proponen que el esquema de 14 días sea el nuevo estándar.

Antes de generalizarlo, conviene tener en cuenta:

• Todos los pacientes eran de Japón; la toxicidad de estos fármacos puede variar entre poblaciones.
• Al ser abierto, saber el esquema puede influir en cómo se registran los efectos adversos.
• Hubo dos muertes por el tratamiento en el grupo de 14 días; con tan pocos casos no se puede saber si es azar.
• No inferioridad no es superioridad: la diferencia de un mes en la mediana no demuestra que el esquema corto haga vivir más.

Fuentes del contexto

• Prager GW, Taieb J, Fakih M, et al. Trifluridine-Tipiracil and Bevacizumab in Refractory Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2023;388(18):1657-1667. PMID: 37133585. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2214963