Azitromicina profiláctica en prematuros: menos diversidad intestinal y más genes de resistencia que persisten

Qué se hizo

Este trabajo es un análisis secundario del ensayo AZTEC (ensayo británico de azitromicina para prevenir la enfermedad pulmonar crónica del prematuro), un ECA (ensayo clínico aleatorizado) doble ciego frente a placebo hecho en 28 unidades neonatales del Reino Unido. Se incluyeron prematuros nacidos antes de las 30 semanas de gestación que recibieron, desde los primeros días de vida, 10 días de azitromicina intravenosa o placebo. El objetivo original era prevenir la displasia broncopulmonar (enfermedad pulmonar crónica del prematuro: el pulmón inmaduro, dañado por la inflamación, el oxígeno y la ventilación, queda con menos alvéolos y necesita oxígeno a las 36 semanas de edad posmenstrual).

En este análisis, con 693 prematuros, se recogieron heces de forma seriada hasta los 21 días de vida o el alta. El equipo estudió:

• El microbioma (conjunto de microbios que viven en el intestino y sus genes), mediante secuenciación del gen del ARNr 16S (ARN ribosómico 16S, una pieza del ribosoma bacteriano con zonas que cambian de una especie a otra y funcionan como un código de barras para saber qué bacterias hay).
• El resistoma (conjunto de genes de resistencia a antibióticos que lleva toda la comunidad de microbios, no solo los patógenos), con antibiogramas y qPCR (reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa, que copia un fragmento concreto de ADN y mide cuánto había al principio).

Qué encontraron

• La azitromicina, frente al placebo, se asoció a menor diversidad microbiana, a menos bacterias consideradas beneficiosas y a más [[patobiontes|bacterias que viven en el intestino sin causar daño pero que pueden provocar infección si el equilibrio se rompe o las defensas bajan]].
• Aumentó el número de genes de resistencia a macrólidos y, en concreto, la presencia de erm(C), que se mantuvo durante todo el seguimiento.
• Los probióticos (bacterias vivas que se administran para colonizar el intestino y desplazar a las dañinas) (cuyo uso decidió cada unidad, no el sorteo) se asociaron a mayor diversidad alfa (número y equilibrio de especies dentro de la muestra de un mismo niño), pero no borraron el efecto de la azitromicina.
• La combinación de azitromicina y probióticos se asoció a más genes de resistencia en total, erm(C) incluido.

Cómo encaja con lo que ya se sabía

El ensayo AZTEC ya había respondido a su pregunta principal: la supervivencia sin displasia moderada o grave fue del 42 % con azitromicina frente al 45 % con placebo, sin diferencia significativa, y los autores concluyeron que no puede recomendarse de forma profiláctica. En el informe del ensayo, erm(C) pasó de 0 % al inicio a 69 % el día 14 en las heces de los niños tratados.

Además, los genes de resistencia a macrólidos ya estaban presentes antes de cualquier tratamiento: en un estudio previo del mismo grupo, el 91 % de las bacterias intestinales resistentes a azitromicina de prematuros llevaba al menos uno, sobre todo erm(C), y los autores lo atribuyeron probablemente a la flora materna. La azitromicina, por tanto, no crea la resistencia: selecciona (elimina a las bacterias sensibles y deja crecer a las que ya traían el gen, que ocupan el espacio libre) a las que ya la tienen.

Qué significa y qué no

Diez días de azitromicina en un prematuro, sin beneficio pulmonar demostrado, dejan una huella en su microbioma y en sus genes de resistencia que dura al menos las tres semanas medidas.

Ojo con las limitaciones:

• El seguimiento termina a los 21 días o al alta: no se sabe si el efecto persiste meses o años, ni si se traduce en más infecciones.
• El efecto de los probióticos es observacional: no se asignaron al azar, así que las unidades que los usaban pueden diferir en otras cosas.
• No se ha podido confirmar qué géneros bacterianos concretos subieron o bajaron con las cifras exactas, por lo que aquí no se nombran.

Fuentes del contexto

• Lowe J, Gillespie D, Aboklaish A, et al. Azithromycin therapy for prevention of chronic lung disease of prematurity (AZTEC): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Respir Med. 2024;12(8):608-618. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(24)00079-1
• Lowe J, Gillespie D, Aboklaish A, et al. Azithromycin therapy for prevention of chronic lung disease of prematurity (AZTEC): a randomised placebo-controlled trial. Health Technol Assess. 2026;30(12):1-17. https://doi.org/10.3310/GJSK0401
• Gallacher DJ, Zhang L, Aboklaish AF, et al. Baseline azithromycin resistance in the gut microbiota of preterm born infants. Pediatr Res. 2023;95(1):205-212. https://doi.org/10.1038/s41390-023-02743-7