Aspirina y demencia: un subgrupo genético del ensayo ASPREE muestra menos casos, pero el doble de sangrados

Qué se hizo

El ASPREE (ensayo australiano y estadounidense que comparó 100 mg diarios de aspirina con placebo en mayores sanos) fue un ECA (ensayo clínico aleatorizado: el azar decide quién recibe el fármaco y quién el placebo, así los grupos solo difieren en el tratamiento) con más de 19 000 personas de 70 años o más, sin enfermedad cardiovascular, demencia ni discapacidad al entrar. En su análisis principal, la aspirina no redujo la demencia.

Ahora, el mismo grupo de Monash volvió a mirar los datos de 13 541 participantes con genotipo disponible, casi todos (96,6 %) de ascendencia europea. Es un *análisis de subgrupo post hoc***: se pensó después de terminar el ensayo, no estaba planeado desde el principio.

Probaron 1848 PGS (puntuaciones poligénicas: suman el pequeño efecto de miles o cientos de miles de variantes del ADN para estimar cuánto empuja la genética de una persona hacia un rasgo, por ejemplo tener más o menos plaquetas) y buscaron alguna que cambiara el efecto de la aspirina sobre la demencia. Para no tomar por real un hallazgo del azar, aplicaron la corrección de Bonferroni (ajuste por comparaciones múltiples: si haces 1848 pruebas, alguna saldrá «significativa» por pura suerte, así que se exige un valor de p 1848 veces más pequeño). El seguimiento mediano fue de 4,6 años y hubo 345 casos de demencia en total.

Qué encontraron

• Solo pasaron el filtro tres puntuaciones, casi idénticas entre sí, que predicen genéticamente el número de plaquetas. En la práctica son una sola señal.
• En el quinto superior de esa puntuación (2708 personas), la aspirina se asoció a menos demencia frente al placebo: HR (cociente de riesgos instantáneos; compara el ritmo al que aparecen los casos en un grupo frente al otro, y 0,28 quiere decir un 72 % menos de ritmo relativo) 0,28 (IC 95 % (intervalo de confianza del 95 %: el rango de valores compatibles con los datos) 0,15 a 0,52). De ahí sale el «70 % menos» de los titulares.
• En ese mismo grupo, la aspirina duplicó el sangrado mayor: HR 2,13 (IC 95 % 1,36 a 3,34).
• En los otros cuatro quintos no hubo beneficio; en el más bajo, la cifra apuntaba incluso en contra (HR 1,36, no significativo).
• El gen APOE (gen de la apolipoproteína E; su variante ε4 es el mayor factor genético conocido de alzhéimer tardío) y las puntuaciones de riesgo de demencia no modificaron el efecto de la aspirina.

Las cifras absolutas del quinto superior cuentan otra historia que el porcentaje relativo:

En números absolutos, la demencia fue 0,99 % frente a 3,3 % y el sangrado mayor, 4,4 % frente a 2,1 %. Los autores calculan un NNT (número necesario a tratar: cuántas personas hay que tratar para evitar un caso) de unos 44 y un NNH (número necesario para dañar: cuántas hay que tratar para provocar un efecto adverso) también de unos 44: unos cinco casos de demencia menos y cinco sangrados mayores más por cada 1000 personas-año. La mortalidad total no cambió en ese grupo.

Por qué hay que leerlo con cautela

• Es un subgrupo hallado al rastrear 1848 posibilidades. Cuando se elige la señal más fuerte de entre muchas, su tamaño suele salir inflado: los autores lo reconocen.
• Pocos casos: 59 demencias en el quinto superior; los intervalos son anchos.
• Sin validación externa. No hay otro ensayo grande de aspirina con demencia y genotipo para repetirlo.
• Seguimiento corto (menos de cinco años) para una enfermedad que tarda décadas en gestarse.
• No se midieron las plaquetas reales ni su función: el mecanismo es desconocido. Los autores sugieren que la biología de las plaquetas y del daño vascular cerebral podría estar detrás, sin probarlo.
• Población casi solo europea.

Qué significa y qué no

Es una asociación encontrada en un análisis de subgrupo hecho a posteriori, no la prueba de que la aspirina prevenga la demencia en nadie. Los propios autores lo presentan como generador de hipótesis.

No cambia nada en la consulta: la aspirina sigue sin estar indicada para prevenir la demencia, y en mayores sin enfermedad cardiovascular su riesgo de sangrado pesa. Lo que deja es una pregunta concreta para un ensayo futuro: si las personas con genética de plaquetas altas responden distinto, y si el beneficio compensa el sangrado.