Angioedema hereditario: una cápsula de deucrictibant alivia las crisis antes que el placebo en un ensayo de fase 3

Qué se hizo

Un equipo internacional, con centros de Argentina, Puerto Rico y España entre otros, probó el deucrictibant, una cápsula oral, para tratar las crisis de angioedema hereditario (enfermedad genética rara en la que se acumula bradicinina y aparecen hinchazones profundas de piel y mucosas, sin ronchas ni picor, que pueden tapar la vía aérea o dar dolor abdominal intenso) en el momento en que empiezan (tratamiento a demanda).

Fue un ensayo de fase 3 (última etapa antes de pedir la aprobación: se mide la eficacia en muchos pacientes frente a un comparador) aleatorizado, doble ciego y cruzado (cada participante recibe los dos tratamientos en momentos distintos, en un orden decidido al azar, y así cada uno es su propio control), publicado en The Lancet. Se hizo en 59 centros de 24 países con personas de 12 a 75 años que tenían al menos dos crisis en los tres meses previos y ya sabían usar los tratamientos habituales. Cada participante trató dos crisis: una con 20 mg de deucrictibant y otra con placebo, en orden al azar.

Cómo funciona

En el angioedema hereditario falla el inhibidor de C1 (proteína de la sangre que frena varias cascadas, entre ellas la que activa la calicreína; sin ese freno, la calicreína corta el cininógeno y libera bradicinina sin control). La bradicinina se une al receptor B2 de la bradicinina (receptor de las células que recubren los vasos; al activarse abre las uniones entre ellas, el plasma se escapa al tejido y se forma el edema). Por eso los antihistamínicos, los corticoides y la adrenalina sirven poco en estas crisis: la histamina no es la culpable.

El deucrictibant es un antagonista (molécula que ocupa el receptor sin activarlo; la bradicinina ya no encuentra dónde unirse y el vaso deja de filtrar) del receptor B2, el mismo blanco que el icatibant, que se inyecta bajo la piel.

Qué encontraron

Se aleatorizaron 134 participantes (10 adolescentes y 124 adultos); 113 trataron 201 crisis. El análisis principal incluyó a 88 personas que trataron las dos crisis. El objetivo principal era el tiempo hasta que el paciente nota que está «al menos un poco mejor».

• El alivio llegó mucho antes con el fármaco que con placebo, con diferencia estadísticamente significativa: 1,28 horas frente a más de 12 horas.
• En los tres días tras cada dosis, el único efecto adverso repetido fue el cansancio (dos personas, una sin relación con el fármaco).
• Ningún efecto adverso relacionado con el tratamiento fue grave, y nadie lo dejó por efectos adversos.

Cómo se compara con lo que ya había

La guía internacional de la WAO (Organización Mundial de Alergia) y la EAACI (Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica) pide tratar cada crisis cuanto antes. Las opciones a demanda clásicas (concentrado de inhibidor de C1, icatibant, ecallantida) se ponen por vena o bajo la piel, y eso retrasa o hace saltar dosis.

Ya hay otro fármaco oral a demanda con un mecanismo distinto: el sebetralstat, que inhibe la calicreína (más arriba en la cascada). En su ensayo de fase 3, la mediana hasta el primer alivio fue de 1,61 h con 300 mg frente a 6,72 h con placebo. Los dos ensayos no se pueden comparar directamente: los pacientes, las dosis y el diseño son distintos.

Qué significa y qué no

Un antagonista del receptor B2 en cápsula alivió las crisis de angioedema hereditario mucho antes que el placebo, y eso abre la puerta a tratarlas en casa desde el primer síntoma.

• Se comparó con placebo, no con icatibant ni con el inhibidor de C1: no se sabe si es mejor o peor que ellos.
• Cada paciente trató solo dos crisis, y el análisis principal se hizo con 88 personas: la seguridad a largo plazo queda por ver.
• Lo financió la empresa que desarrolla el fármaco, y varios autores trabajan para ella.
• Los autores proponen que podría ser el primer antagonista B2 oral para estas crisis; por ahora no está aprobado.

Fuentes del contexto

• Maurer M, Magerl M, Betschel S, et al. The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema: the 2021 revision and update. Allergy. 2022;77(7):1961-90. https://doi.org/10.1111/all.15214
• Riedl MA, et al. Oral sebetralstat for on-demand treatment of hereditary angioedema attacks. N Engl J Med. 2024;391(1):32-43. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2314192