Alzheimer: una repetición de tres letras del ADN en el gen FAM193B se asocia a más riesgo en un estudio genético en personas

Qué se hizo

Un equipo publicó en Nature Neuroscience un análisis genético en personas, a escala de todo el genoma, que no buscó las variantes de siempre (el cambio de una sola letra del ADN), sino las variantes estructurales (cambios grandes en la arquitectura del ADN: trozos de 50 letras o más que faltan, sobran, están repetidos, invertidos o cambiados de sitio; por su tamaño pueden borrar un gen o mover el interruptor que lo enciende) comunes en la enfermedad de Alzheimer. La pregunta era cuánto de la heredabilidad (la parte de las diferencias de riesgo entre personas que se explica por diferencias en sus genes y no por el ambiente) del Alzheimer se esconde en ese tipo de variación, que los estudios clásicos casi no ven.

El trabajo completo todavía no está indexado en PubMed, y para esta nota no se pudieron verificar el número de participantes, las cohortes ni la magnitud exacta del riesgo. Lo que sigue se limita a lo que el propio estudio resume.

Qué encontraron

• Las variantes estructurales comunes aportan una parte de la heredabilidad del Alzheimer que no captan los estudios basados en cambios de una sola letra.
• La señal más destacada es una expansión de repeticiones (un tramo de ADN en el que la misma secuencia corta se repite una y otra vez, como «CCGCCGCCG…»; al copiar el ADN, la maquinaria puede «patinar» y añadir o quitar copias, así que el número de repeticiones cambia de una persona a otra y a veces entre generaciones) CCG (CCG (las letras citosina-citosina-guanina, un trío del ADN)) en el promotor (la región del ADN situada justo antes de un gen, donde se pegan las proteínas que deciden cuánto se lee ese gen; funciona como el regulador de volumen del gen) del gen FAM193B (*family with sequence similarity 193 member B*, un gen humano de función todavía poco conocida).
• Las versiones con más repeticiones se asocian a más actividad del gen (más FAM193B) y a más riesgo de Alzheimer.
• En neuronas, la mayor actividad de FAM193B se asoció a las vías del daño del ADN y de la muerte celular.

Cómo se compara con APOE

El gen APOE (apolipoproteína E, la proteína que transporta grasas como el colesterol en el cerebro y participa en la limpieza del amiloide) sigue siendo el gran factor genético del Alzheimer de inicio tardío. Su versión ε4 es un cambio de una sola letra, no una variante estructural, y su efecto es grande. En un metaanálisis clásico con 5930 pacientes y 8607 controles de origen europeo, frente a las personas ε3/ε3:

Las variantes comunes que aparecen en los barridos genéticos fuera de APOE suelen tener efectos mucho menores, y no hay motivo para pensar que la repetición de FAM193B se parezca a APOE en tamaño; su magnitud exacta no se pudo verificar. La diferencia que sí importa es otra: APOE cambia qué proteína se fabrica, mientras que esta repetición cambia cuánta se fabrica de un gen, porque actúa sobre su promotor.

Qué significa y qué no

Los estudios en gemelos sitúan la heredabilidad del Alzheimer entre el 58 y el 79 %, y los barridos de variantes de una sola letra no la explican entera. Este trabajo apoya la idea de que parte de esa «heredabilidad perdida» está en variantes grandes y repetitivas, difíciles de leer con las técnicas de secuenciación habituales.

Una repetición CCG en el promotor de FAM193B se asocia a más actividad del gen y a más riesgo de Alzheimer: es asociación genética, no una causa demostrada ni una prueba diagnóstica.

• No cambia nada en la consulta: no hay análisis clínico de esta repetición ni sirve para predecir quién enfermará.
• El vínculo con el daño del ADN y la muerte neuronal es una pista de mecanismo que los autores proponen; falta confirmarlo y ver si tiene sentido como diana terapéutica.
• Hacen falta otras poblaciones para saber si el hallazgo se repite fuera de las cohortes estudiadas.

Fuentes del contexto

• Farrer LA, Cupples LA, Haines JL, et al. Effects of age, sex, and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer disease. A meta-analysis. JAMA. 1997;278(16):1349-56.
• Gatz M, Reynolds CA, Fratiglioni L, et al. Role of genes and environments for explaining Alzheimer disease. Arch Gen Psychiatry. 2006;63(2):168-74. https://doi.org/10.1001/archpsyc.63.2.168
• Vialle RA, de Paiva Lopes K, Li Y, et al. Structural variants linked to Alzheimer's disease and other common age-related clinical and neuropathologic traits. Genome Med. 2025;17(1):20. https://doi.org/10.1186/s13073-025-01444-6