Alzheimer: genética, células de pacientes e historias clínicas señalan nuevas dianas, y la trazodona se asocia a menos casos

Qué se hizo

Un equipo de la Cleveland Clinic y otros centros de Estados Unidos e Israel quiso cerrar la brecha entre la montaña de datos genéticos que hay sobre el Alzheimer y los pocos tratamientos que salen de ella. Combinó tres capas de información, todas en humanos salvo un experimento en ratones:

• Genética: aplicó aleatorización mendeliana (método que usa las variantes genéticas heredadas al azar como un «sorteo natural»: si las personas que nacen con una variante que sube o baja una proteína tienen más o menos Alzheimer, eso apoya que esa proteína intervenga en la enfermedad, con menos confusión que un estudio observacional corriente) a varios GWAS (estudios de asociación de genoma completo, que comparan millones de variantes del ADN entre personas con y sin la enfermedad) y a datos de multiómica (mediciones a la vez de varias capas biológicas: expresión de genes, proteínas, metabolitos y regulación del ADN).
• Laboratorio: probó la diana más prometedora en neuronas derivadas de iPSC (células madre pluripotentes inducidas, células adultas del paciente reprogramadas para volver a un estado embrionario y luego convertidas en neuronas) y en organoides cerebrales (pequeñas estructuras tridimensionales de tejido nervioso cultivadas a partir de esas células madre) de personas con Alzheimer, además de en ratones.
• Historias clínicas electrónicas: buscó qué fármacos ya comercializados se asociaban a menos casos nuevos de Alzheimer en 111 680 pacientes con deterioro cognitivo leve.

Qué encontraron

• 19 dianas «tratables con fármacos» con apoyo genético en personas de ascendencia europea y 7 en personas de ascendencia africana.
• Entre ellas destaca EPHX2 (gen de la epóxido hidrolasa soluble, una enzima que degrada unos lípidos con efecto antiinflamatorio y vasodilatador; si la enzima trabaja menos, esos lípidos protectores duran más). Hallaron una variante de cambio de sentido (cambio de una sola letra del ADN que sustituye un aminoácido por otro en la proteína), p.Arg287Gln, que se asocia a protección frente al Alzheimer.
• En neuronas y organoides de pacientes, editar esa variante con CRISPR (herramienta que corta o modifica el ADN en un punto elegido, guiada por una pequeña secuencia de ARN) (incluida la CRISPRi (versión que no corta: apaga el gen bloqueando su lectura)) se acompañó de menos EPHX2 y menos [[pTau-181|tau fosforilada en la posición 181, una forma anómala de la proteína tau ligada a los ovillos del Alzheimer y medible también en sangre]].
• En el ratón 5xFAD (modelo transgénico con cinco mutaciones humanas de Alzheimer familiar que acumula placas de amiloide muy pronto), un inhibidor de EPHX2 mejoró el rendimiento en pruebas de memoria.
• En las historias clínicas, 12 fármacos se asociaron a menor incidencia de Alzheimer. Los autores destacan la trazodona, un antidepresivo muy usado para el insomnio que actúa, entre otros, sobre el receptor ADRA1A (receptor adrenérgico alfa-1A, que responde a la noradrenalina), y el baclofeno, un relajante muscular que activa el receptor GABBR1 (subunidad 1 del receptor GABA-B, que frena la excitabilidad neuronal).

Cómo encaja con lo que ya se sabía

La trazodona ya había aparecido antes como candidata. Un estudio retrospectivo de 2019, con solo 25 usuarios y 25 controles emparejados, vio que quienes no la tomaban perdían puntos en el Mini-Mental unas 2,6 veces más rápido; se propuso que lo haría al profundizar el sueño de ondas lentas, la fase en que el cerebro parece limpiar mejor el amiloide. Era una asociación pequeña que pedía ensayos, y eso sigue igual.

Qué significa y qué no

Es un mapa de candidatos, no un tratamiento: ningún fármaco de esta lista se ha probado en un ensayo para prevenir el Alzheimer.

• La asociación con la trazodona o el baclofeno puede deberse a sesgo de indicación (distorsión que aparece cuando el motivo por el que se receta un fármaco, o el tipo de paciente que lo recibe, está ligado por sí mismo al riesgo de la enfermedad) o a otros factores no medidos.
• La parte de EPHX2 combina genética humana, células de pacientes y ratones, pero la mejora de la memoria solo se vio en ratones.
• Los autores proponen estos fármacos como punto de partida para ensayos clínicos. Hasta entonces no hay motivo para recetar trazodona o baclofeno con la idea de evitar la demencia.

Fuentes del contexto

• La AL, Walsh CM, Neylan TC, Vossel KA, Yaffe K, Krystal AD, et al. Long-term trazodone use and cognition: a potential therapeutic role for slow-wave sleep enhancers. J Alzheimers Dis. 2019;67(3):911-21. https://doi.org/10.3233/JAD-181145